2006年，年輕的科研人員Jane Foster博士在實驗室裏觀察到一個令她意外的現象：去除了腸道細菌的小鼠，似乎不太容易「焦慮」，在迷宮中的表現比其他小鼠更加「大無畏」。她根據實驗結果提出了一個新穎的觀點：「腸道細菌可能會影響大腦和行為。」
論文投出去後，並沒有像她預想得那樣引起轟動，相反，她收到了拒稿——三年裏一連被拒7次。
與Foster博士有類似遭遇的神經科學家不止一個。腸子裏的細菌會「遙控」大腦的狀態，這樣的觀點當時聽起來頗為異端。
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十多年過去，如今的腸道菌群早已成為一個「熱詞」。成千上萬的研究論文表明，駐紮在腸道內的數萬億微生物正在對大腦產生深遠的影響，與一系列疾病有關。科學家們用「腸—腦軸」來描述腸子和腦子之間的雙向線路，而腸道菌群就是這條「軸」的一部分，對腸子和腦子都很重要。
這股熱潮甚至出現了另一個極端。當人們從層出不窮的報道中看到，神奇的腸道菌群從延長壽命到治療不孕不育，似乎啥都能摻和，一句順口溜流行了起來：「遇事不決，量子力學；機制難尋，腸道菌群。」雖是玩笑話，也說明了一個事實：很多發現只是找到了「相關性」，並未明確其中有「因果關系」。
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而熱潮後面，很多科研團隊其實正在深入研究，識別特定的腸道微生物，繪制它們與大腦之間的聯系，尋找腸道微生物觸發或改變某些神經系統疾病的機制。還有一些研究人員和生物技術公司則開始在人體臨床試驗中測試，調整腸道菌群，是不是可以預防或治療那些棘手的疾病。
今日，《自然》雜志發表長篇報道，詳細盤點了這一領域近兩年取得的長足進步。
可能源於腸道的腦部疾病
帕金森病領域幾乎從一開始就注意到了腸道與這種疾病有關。1817年，詹姆斯·帕金森（James Parkinson）醫生首次描述了「震顫性麻痹」的病例，他當時就發現，一些患者早在出現震顫性麻痹症狀之前會有便秘問題。
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如今許多研究人員認為，至少在某些情況下，帕金森病始於腸道。支持這一觀點的證據與α-突觸核蛋白有關。在帕金森病患者的大腦中，這種蛋白質會發生錯誤折疊，然後像多米諾骨牌一樣，錯誤折疊的蛋白質越堆越多，形成典型的路易小體——神經元死亡與之有密切關系。
而在腸道，研究人員發現一些細菌產生的澱粉樣纖維，與錯誤折疊的α-突觸核蛋白有著相似的結構。2015年，美國路易斯維爾大學（University of Louisville）的Robert Friedland博士與同事開展了一項實驗：他們把產生這類澱粉樣纖維的大腸杆菌喂給大鼠，發現這會促進大鼠α-突觸核蛋白在腦中的堆積。他們提出一種假設：腸道細菌產生的蛋白質可能為帕金森病的病理性蛋白提供了模板，觸發了連鎖反應。
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那麼，這類蛋白質是如何從腸道傳到大腦的呢？一些證據表明，從腦幹發出、連接體內主要內髒器官的迷走神經，可能起著關鍵作用。
2019年，發表在《細胞》出版社旗下Neuron期刊上的一項研究，通過小鼠實驗證明，迷走神經可以作為一條「高速公路」，讓錯誤折疊的α-突觸核蛋白從腸道「爬上」大腦；如果切斷迷走神經，則可以阻止病理性蛋白在腦中出現，保護小鼠出現帕金森病相關的症狀。
影響全身的細菌代謝物
幾年前，「冰桶挑戰」活動風靡全球，讓致命疾病「漸凍症」（肌萎縮側索硬化症，ALS）走進了公眾的視野。由於基因突變，ALS患者的運動神經元會逐漸死亡，導致無法控制肌肉，最終就像「凍僵」一樣無法行動。
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2019年，發表在《自然》上的一篇論文首次發現，漸凍症的嚴重程度與腸道菌群有關。在ALS模型小鼠中，研究人員用大量抗生素清除了它們體內的微生物組。結果發現，這會讓小鼠的疾病發展加快，早早死亡。進一步比較ALS小鼠與健康同伴的腸道菌群，研究人員找出了幾種細菌，它們在動物出現症狀之前就會發生明顯的變化，表明可能參與了這種神經系統疾病的進展。
而參與的方式，很可能是通過細菌代謝物——細菌分泌產生的小分子，進入血液並在全身遊走。「血液中所有小分子中至少有一半是由微生物產生的或由微生物調節的。」負責這項研究的Eran Elinav教授說， 「腸道菌群的影響可能遠遠超出它們實際生活的地方。」
基於這項研究，科學家們找到一種叫作煙酰胺的小分子（也稱維生素B3），在動物實驗中，給ALS小鼠補充煙酰胺可以改善症狀。目前至少已有一項小型臨床試驗，測試了在治療中加入煙酰胺對ALS患者病情發展的改善作用。
影響下一代的大腦發育
在自閉症譜系障礙（ASD）的研究中，科學家們發現微生物產生的影響似乎還可以「傳代「。
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一些流行病學研究顯示，懷孕期間因感染而住院的母親，生下的孩子有更高的自閉症風險。動物實驗的結果支持了這一聯系：如果給懷孕的母鼠注射雙鏈RNA模擬病毒入侵，它們產下的幼崽也更容易表現出重複性行為、社交異常等，與人類自閉症的症狀相似。
來自美國麻省理工學院的Gloria Choi博士和哈佛醫學院的Jun Huh博士攜手發表了多篇論文，想要找出其中的原因。他們發現，為了防禦入侵的微生物，母鼠的免疫細胞會產生一種細胞因子IL-17。這種細胞因子可能穿過胎盤，進入了胎兒發育中的大腦，在特定腦區與受體結合，影響後代的神經活動。
然而，並不是每個在懷孕期間感染的母親都會生下自閉症孩子，因此這支研究團隊進一步尋找，是什麼觸發因素讓某些母親的免疫系統處於過度活躍的狀態。在發表於《自然》的一項研究中，他們找到了腸道的分節絲狀菌（segmented filamentous bacteria）。
腸道中的分節絲狀菌（綠色）會過度刺激感染孕鼠的免疫系統，影響胎兒的大腦發育（圖片來源：參考資料<1>；Credit：Dan Littman， Alice Liang， Doug Wei and Eric Roth）
還有一支研究團隊，發現了另一種與自閉症有關的腸道細菌，而這種細菌有可能用來治療自閉症。2019年，貝勒醫學院（Baylor College of Medicine ）的神經生物學家Mauro Costa-Mattioli博士偶然間發現，自閉症模型的小鼠，腸道中缺乏一種特定的細菌：羅伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）。補充這種細菌，小鼠的症狀會大大減輕。
基於這一發現，有研究小組正在開展臨床試驗，嘗試讓自閉症兒童服用羅伊氏乳杆菌，與安慰劑做對比，觀察他們的症狀是否有所改善。
從致病，到治病
科學家們還在探索腸道菌群與更多腦部疾病的關系，包括阿爾茨海默病、抑鬱症，以及在發生腦卒中和腦損傷之後，對恢複程度的影響。而每種疾病中，要在人類身上驗證從動物實驗中獲得的發現，並進入臨床試驗，無疑都面臨艱巨的挑戰。
不過，隨著基礎研究不斷帶來的數據，越來越多的證據也讓腸道菌群被實驗室以外的人關注。致力於推動微生物療法的生物技術公司在近年獲得了投資方的看好。例如，新銳公司Axial Biotherapeutics，致力於通過改造患者體內的微生物，來治療帕金森病、自閉症等疾病，2019年2月完成了2500萬美元的B輪融資，同年6月又獲1000萬美元追加投資。另一家為ASD開發口服微生物組藥物的Finch Therapeutics公司於9月宣布已融資9000萬美元。
在參與創立Axial Biotherapeutics的微生物學家Mazmanian博士看來，盡管這一領域還處於早期發展階段，但基於腸道菌群的療法應用於大腦疾病，有著令人振奮的前景：「調控腸道將比調控大腦容易得多，盡管治療大腦一直以來都是艱巨的任務，但你肯定可以對腸道菌群做出改變。」
