2022年04月08日 09:00
【科學快訊】
EB 病毒（左上和右下）電鏡照片。圖片來源：Liza Gross - （2005） Virus Proteins Prevent Cell Suicide Long Enough to Establish Latent Infection。
PLoS Biol 3（12）： e430 DOI： 10.1371/journal.pbio.0030430，CC BY 2.5，https：//commons.wikimedia.org/w/index.php？curid=861856
一些人感染後幾乎不被發覺，還有一些人感染後會患上性命攸關的慢性疾病。EB 病毒為何會引發人類宿主差異如此顯著的命運？
來源 | 科研圈
編譯 | 阿金
編輯 | 魏瀟
從統計學角度來說，EB 病毒（Epstein-Barr virus，又稱人類皰疹病毒 4 型）此時此刻正潛伏在你體內——全球 95% 的人體內都有。這種病毒通過唾液傳播，所以也許你第一次感染病毒的時候還是小嬰兒，病毒來自你的母親，而她體內的病毒則感染自她的母親。或者你也可能在托兒所感染了病毒，又或者來自和你同喝一瓶可樂的朋友，還有可能來自新年派對上你熱吻的漂亮姑娘。
如果是最後一種情況讓年輕的你感染了病毒，那麼 EB 病毒可能引發傳染性單核細胞增多症（mononucleosis），又稱「接吻病」，大量抵抗病原體的免疫應答會引發長達數周的喉嚨酸疼、發燒，以及身體疲勞虛弱。你感染 EB 病毒時的年齡越大，症狀就越嚴重，我們目前還不知道其中原因，但這一情況在病毒界並不罕見。如果你和大部分人一樣，感染時還是嬰兒或者幼童，那麼最初的症狀相當輕微，即使算不上無症狀感染也難以察覺。所以，這一病毒低調行事，幾乎感染了整個地球。有時候大家會開玩笑地稱呼它為「人人病毒」。一旦進入人體，EB 病毒就會藏匿於細胞中陪你走完這一生。
大部分時候，這種病毒是溫和無害的。然而凡事總有例外。自 1964 年被發現以來，EB 病毒不僅被證明會引發傳染性單核細胞增多症，還與頭頸癌、血液癌症和胃癌存在明確關聯。更有爭議的是，EB 病毒與一些自身免疫性疾病也相關。2022 年發表的兩項獨立研究都明確表示，EB 病毒是至今無藥可以根治的絕症——多發性硬化（multiple sclerosis）的致病因子。
一些人感染後幾乎不被發覺，還有一些人感染後會患上性命攸關的慢性疾病。EB 病毒為何會引發人類宿主差異如此顯著的命運？
伴隨一生的病毒
早在 EB 病毒被發現那天起，它就攪渾了我們對病毒的固有觀念。第一個懷疑 EB 病毒存在的人是在烏幹達工作的英國外科醫生丹尼斯·伯基特（Denis Burkitt），他有過一個「離經叛道」的想法，認為自己常在當地幼童身上看到的異常頜骨腫瘤是由未知病原體引發的。這類腫瘤生長快速，24 至 48 小時內體積就能增加一倍，其中充滿白細胞或者癌變的淋巴細胞。這種疾病後來被稱為伯基特淋巴瘤（Burkitt’s lymphoma）。伯基特之所以懷疑有病原體，是因為頜骨腫瘤總是從一個區域擴散到鄰近區域，並遵循季節性傳播模式。換句話來說，這種淋巴瘤看上去像傳染病。
一名七歲的伯基特淋巴瘤患兒。圖片來源：Mike Blyth，CC BY-SA 2.5
1963 年，來自患有伯基特淋巴瘤女孩的細胞活檢被一路送到英國病毒學家安東尼·愛潑斯坦（Anthony Epstein）在倫敦的實驗室。他的學生伊馮娜·巴爾（Yvonne Barr）協助准備樣品。在電子顯微鏡下，他們看到了一種形狀獨特的皰疹病毒——該病毒家族還包括生殖器皰疹、唇皰疹和水痘背後的病毒——而且充滿了腫瘤細胞。結案了？還沒有。當時，病毒可能致癌的觀點「相當小眾」。上世紀 70 年代在愛潑斯坦實驗室工作的癌症研究者阿蘭·瑞金森（Alan Rickinson）如此評價道，「當時引來了大片質疑聲。」此外，病毒的普遍性讓情況相當混亂。批評者指出，患有伯基特淋巴瘤的兒童體內存在 EB 病毒抗體，但非洲的其他健康兒童也有抗體，這是毋庸置疑的。美國兒童、遙遠的冰島的農民、以及巴西熱帶雨林偏遠部落的人也是如此。科學家檢查的病毒遍布世界各地，而伯基特淋巴瘤大部分僅發生在於赤道非洲。有沒有可能 EB 病毒只是無辜的「旁觀者」呢？為什麼病毒沒有在世界其他地方引發疾病呢？
這種幾乎人人都攜帶的病毒確實致病，只是科學家不知道去哪裏檢查，直到幸運女神給了他們指引。1967 年，一位在美國費城實驗室研究 EB 病毒和癌症的技術員生病了，表現出了傳染性單核細胞增多症的症狀。在此之前她是極少數 EB 病毒抗體測試呈陰性的人之一，於是她定期向實驗室獻血，提供已知的陰性樣本。當她病愈返回崗位之後，她的抗體測試變成了陽性，極高的陽性。這暗示了我們如今已知的事實：EB 病毒是傳染性單核細胞增多症最常見的致病因。
最終，科學家發現了病毒與其他癌症之間更多的聯系：鼻咽癌、胃癌、霍奇金淋巴瘤以及其他形式的淋巴瘤都與 EB 病毒有關。總而言之，它需要對全球 1.5% 的癌症病例負責。EB 病毒感染最先引發的兩種癌症在咽喉和胃部細胞中出現，其他的則會影響白細胞或者淋巴細胞，後者是 EB 病毒特異性感染的對象，尤其是 B 細胞。
要知道，我們身體中的每一個 B 細胞都是為識別不同的假想敵而生。如果某一特定 B 細胞從未發現與自己匹配的「敵人」，它就會死亡，我們的身體會將其作為無用的免疫細胞而無情剔除。如果B細胞確實找到了匹配的「敵人」，那麼它就會分裂轉變成記憶性B細胞，伴隨人類一生，始終守衛人體，抵禦感染。
EB 病毒的天才之處在於利用了這一常規過程。它操縱受感染的 B 細胞，讓它們認為自己已被激活，所以接下來就會轉變成長久存在的記憶性 B 細胞，而病毒則隱藏其中長達數十年。這是皰疹病毒家族共同擁有的一種特殊能力，比如水痘病毒會隱藏在神經細胞中，在時機合適時令攜帶者患上帶狀皰疹。EB 病毒偶爾會從藏匿之地現身進行自我複制，複制數量剛剛好夠它繼續生存——既不會少到在找到另一名宿主前就被免疫系統消滅，也不會多到傷害當前宿主。病毒與免疫系統處於穩定的平衡狀態，相互制約。「病毒與宿主建立了長期關系，相當優雅。」美國佛羅裏達大學（University of Florida）的 EB 病毒學家、傳染病醫生蘇秘塔·卜哈杜裏-麥金托什（Sumita Bhaduri-McIntosh）說道。
一旦這種平衡被打破，一個可能的結果就是癌症。作為操縱被感染的細胞的一部分，EB 病毒似乎抑制了細胞的正常死亡過程。如果拒絕死亡的細胞擁有其他異常特征，那人就會罹患像伯基特淋巴瘤這樣的癌症。「在大部分情況下，當病毒現身在這一癌症中，後續就會出現在其他癌症中，它是鏈條中的一個環節。」瑞金森說，「顯然它也不是唯一的生長驅動因子。」這也解釋了為什麼 EB 病毒不會讓它感染的每一個人都得癌症，只有那些很不幸同時還獲得了其他突變等錯誤設定的人才會。以伯基特淋巴瘤為例，癌細胞還出現過奇怪的染色體重排，科學家了解到這與瘧疾感染相關。這就解釋了伯基特觀察到的獨特地理模式：EB 病毒無處不在，但伯基特淋巴瘤常見於瘧疾流行的地區。
如今，人們知道 EB 病毒是第一個不僅與直接發病相關，還與初次感染數年後可能出現的癌症相關的人類病毒。它挑戰了病毒短期內觸發免疫、導致疾病這一傳統範式。畢竟它始終逗留在我們體內，與我們的免疫系統持續相互作用，伴隨我們一生。
絕症？
多年來，越來越多的 EB 病毒異常能力的跡象開始顯現。病毒或者其抗體似乎偏倚性地出現在自身免疫性疾病患者身上，例如類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡，以及多發性硬化，另外還有慢性疲勞綜合征患者。這些慢性病的生物學機制比癌症更難以捉摸，因此研究難度尤其大。EB 病毒和這些疾病之間的關系仍然只是暗示性的，目前尚無法明確。這些患者可能所有人都攜帶 EB 病毒，但是所有健康的人也有。「對照組中有全球 95% 的人口，這可不是流行病學研究的好開頭。」英國倫敦帝國理工學院（Imperial College London）的 EB 病毒研究員保羅·法瑞爾（Paul Farrell）講道。
美國哈佛大學（Harvard University）的流行病學家阿爾貝托·阿舍裏奧（Alberto Ascherio）的最新研究解決了這一難題，他們檢查了美國國防部 20 多年來采集的大量人類血清樣本（原本用來檢測 HIV）。利用這 1000 萬名成人的血樣，研究人員成功發現了一群最初 EB 病毒陰性，但在 20 年的時間內被感染的人類，他們患多發性硬化的可能性增加了 32 倍。第二項研究來自美國斯坦福大學（Stanford University），為這一相關性補充了一個可能的因果關系：一些多發性硬化患者擁有一種抗體，既可以與 EB 病毒蛋白結合，也可以識別多發性硬化症中被免疫系統錯誤攻擊的一類大腦蛋白。長久以來，科學家一直懷疑存在這樣的交叉作用，直到今天才得以證實。「這就像一座巨大的信息火山。」對於最近的研究瑞金森如此評價道。然而，與 EB 病毒相關的癌症一樣，只有一小部分病毒感染者最終會發展成多發性硬化，所以一定還有某個或某些其他觸發因子在發揮作用。我們才剛剛開始了解這一過程。
與新冠後遺症有關？
新冠肺炎也重新喚起了人們對 EB 病毒感染長期後果的興趣。一項最新的新冠長期後遺症研究發現，EB 病毒感染是四大主要風險因子之一，一些新冠長期後遺症可能由 EB 病毒的重新激活導致，因為此時身體正因與新冠病毒鬥爭而虛弱不堪。
我們如何判斷這一無處不在的病毒的危險性呢？它很少引發嚴重的疾病，一旦發作卻會致人死地。目前，我們沒有辦法預防 EB 病毒感染，無法避免所有人類分享唾液的接觸方式：母親會親吻自己的孩子，一個蹣跚學步的孩子可能把任何東西往嘴裏塞。幾十年來，科學家一直致力於疫苗研發，愛潑斯坦本人就嘗試過。許多長期致力於此的研究人員希望病毒與多發性硬化的關系重燃 EB 病毒疫苗研發的熱情。十多年前，一家醫藥企業曾放棄過一款候選疫苗，該疫苗可成功預防傳染性單核細胞增多症，但無法同時預防 EB 病毒感染。「從醫藥經濟學的角度來看，這一結果很不理想。」美國明尼蘇達大學（University of Minnesota）的病理學家漢克·巴爾福（Hank Balfour）說，因為只能預防傳染性單核細胞增多症的疫苗並沒有明確的市場需求。不過，預防多發性硬化可能為此增添額外的動力。
目前，兩款分別來自美國國立衛生研究院（NIH）和莫德納公司（Moderna）的最新候選疫苗已經/即將進入臨床試驗。一個關鍵問題是：它們是否比舊疫苗更有效。「即使無法預防感染，我們仍然能夠減少 EB 病毒相關疾病，」致力於研發其中一款疫苗的 NIH 病毒學家傑弗裏·科恩（Jeffrey Cohen）如此表示。然而，如何阻止多年後出現的疾病，例如癌症或者多發性硬化，在傳統的疫苗試驗中難度極大。EB 病毒感染的發病率如此低，症狀又需要很長時間才會發作，而疫苗受試者不過幾百或數千人，為期也不過幾年，很難提供明確證據。科恩說，最有可能的情況是，如果疫苗對傳染性單核細胞增多症有效，它們就能獲批用來保護尚未感染 EB 病毒的人。一旦上市，成千上萬的人就能接種疫苗，然後持續跟蹤數年，我們就能清晰看到它是否對癌症或者多發性硬化症有效。
曾和 EB 病毒的發現者愛潑斯坦共事的瑞金森說，所有的最新進展都表明 EB 病毒研究迎來了「黃金時機」。已經從英國伯明翰大學（University of Birmingham）退休的他表示，自己現在無法繼續追尋下去了。現在，輪到下一代科學家們去解開EB病毒剩下的謎團。人類與之共存的更好方法，或許就在不遠的未來。
