2022年04月23日 11:20
【科學快訊】
DNA斷裂是一個正常的生理過程，但它也極具危害。如今，科學家終於找到了人類避免這種危害的方法——你我都熟悉的睡眠。也就是說，如果不好好睡覺，你也許就是在變相自殺。
如果將人比作一台依靠電池運行的機器，清醒時的學習、思考和運動等行為和安穩、平靜的睡眠則分別對應著放電和充電的過程。類似於在手機上看視頻、玩遊戲會更快消耗電量，一些活動也會加速人體的「放電」過程，讓人更需要休息。
比如當你生病時，你的免疫系統需要與一些病毒、細菌或癌細胞激烈作戰；或者你為了考試和工作，腦袋需要不停歇地運轉一整天；又或者是你外出活動了一整天……這些時候，你睡覺的時間往往會更長，睡眠也會更深。
當機器沒有電時，它就不能繼續工作；當身體放完「電」時，你也會感覺到該休息了。與機器不同的是，人體更複雜。雖然你可以在打「雞血」後繼續熬夜、連軸運轉，但這一切都是有代價的。當你不願意按時回到床上時，你的身體就正式進入深度「磨損」狀態了。
每個熬過夜的人可能都切身體會過這種「磨損」的代價：身心俱疲，甚至某些部位隱隱作痛，對疼痛的感知力降低，注意力無法集中……很多研究已經證實，在睡眠不足時，我們的大腦首當其沖，它會無法形成新記憶和自我清潔，導致有毒物質在大腦中富集並引發炎症，進一步導致記憶減弱、腦細胞受損。
此外，缺覺還會影響我們的生物鐘、加重心血管系統的負擔，腸道中也會開始堆積有害物質，從而引起炎症。這些效應都在增加人類過早死亡和壽命縮短的風險。在一些極端情況下，缺少睡眠還會直接導致死亡。看到這裏，你是否有個疑問：人為什麼需要那麼長的睡眠時間（成年人一天應當睡至少7個小時）？或者從根本上說，人究竟為什麼需要睡眠？
Part.1
需要睡眠的動物
近年來，科學家發現了一個現象：不只是人，所有被研究過的、有神經系統的動物都需要睡覺，小到線蟲、昆蟲，大到包括人在內的各種哺乳動物。但各種動物需要的睡眠時間差異很大——大象每天只要睡2個小時，夜猴（night monkey，通常在夜間活動）卻需要多達17個小時。除了睡眠時長不同，各種動物的睡覺方式也不同。一些動物睜著眼也可以睡覺，例如鳥類和海豚演化出了兩個半腦交替休息的方式，可以邊睡覺邊活動。可惜的是，人沒法做到這些。
如果這些有神經系統的動物都需要睡覺，我們可以推測，也許是神經系統中發生的某些改變，促使動物需要睡眠。近期，以色列兩所大學的科學家找到了答案，並將研究成果發表在《分子細胞》（Molecular Cell）上，這一發現或許揭示了生物需要睡眠的一個普遍原因——為了修複神經活動時裂開的DNA。
相比於安靜的狀態，在日常的活動中，或者在面對更需要腦力的學習、記憶任務或者突發情況時，大腦中的神經元需要更快地表達某些基因。為了適應各種變化，細胞不可能在冗長的DNA鏈上逐個找到需要表達的基因，更高效的辦法是DNA雙鏈直接斷開，讓大量要用到的基因先表達，並在斷裂位點做好標記，過後再進行修複。除了神經元以外，人體其他細胞中的DNA也會由於各種情況出現損傷，也需要進行修複。
雖然DNA雙鏈斷裂是神經活動中一個關鍵且正常的過程，但如果不及時修複，這會帶來很嚴重的後果。這種損傷也稱為DNA雙鏈斷裂，是最具有細胞毒性的一種DNA損傷，通常發生在癌症、神經退化和衰老等過程中。不過，DNA雙鏈斷裂的修複過程十分複雜，需要激活多條信號通路、募集多種酶和蛋白複合體，因而需要較長的時間。
在白天，機體的活動增加，DNA的損傷也會累積，避免這些損傷的危害的唯一辦法就是修複它們。但細胞在白天是沒有時間的，需要將更多的資源用在其他生命活動上，最後修複工作就拖到了晚上。研究人員發現，為了能讓細胞按時進行修複，隨著神經元DNA損傷累積，睡眠壓力（也稱為恒定睡眠驅力，homeostatic sleep drive）會逐漸增加，強迫人去睡覺。在睡眠中，這種壓力水平會逐漸下降、回到一個低穀，讓我們醒來時感覺全身放松，充滿活力。
Part.2
斑馬魚也要睡覺
睡眠壓力的來源有很多。如上文所述，當免疫系統、神經元和體細胞工作一段時間後，人體內有毒的代謝物和神經系統損傷都會增加，導致睡眠壓力增加。在新的研究中，科學家研究了斑馬魚的睡眠活動，證實了斑馬魚在清醒時，DNA雙鏈斷裂數量會逐漸增加。
他們發現，在經過一天的活動後，斑馬魚單個神經元中DNA雙鏈斷裂位點的數量會翻倍。隨後，他們給斑馬魚喂食了一種神經驚厥劑——戊四唑（可以導致神經元異常興奮）。僅3個小時之後，斑馬魚DNA的斷裂位點數量就增加到了活動一天後的水平——也就是說，神經元越容易興奮，就越容易感覺到累。
研究人員發現與剛睡醒時（ZT4）相比，斑馬魚活動一天後（ZT14）的γH2AX位點數明顯增多，也就是說DNA雙鏈斷裂數量增多。圖片來自原論文。
正常情況下，在休息10小時後，斷裂位點數才會降到較低的水平。暴露在戊四唑中後，這些斑馬魚需要的睡眠時間會增加。除了清醒時間更長和神經活動更興奮外，當斑馬魚暴露在紫外線（可以損傷DNA）下時，它們也會需要更多的睡眠。
相比之下，如果只休息2個小時或者4個小時，斑馬魚DNA上的斷裂位點數只會略微降低。在這種睡眠被剝奪的情況下，不僅DNA的損傷會增加，DNA損傷也會無法修複，也就是說DNA結構的潰敗會越來越嚴重。
Part.3
在沉睡中修複
生物想要繼續生存下去，DNA的修複過程是必不可少的。但面對千瘡百孔的DNA，修複過程從哪裏開始呢？這時，DNA在斷裂位點留下的標記就發揮了作用。在染色體中，DNA雙鏈纏繞在組蛋白上，在每一次雙鏈斷裂時，一種組蛋白——H2AFX——都會被磷酸化，變成γH2AX。通過觀察γH2AX，科學家就能知道斑馬魚DNA的斷裂情況，也可以依此來判斷修複情況。
他們進一步探究了DNA修複過程的細節，發現在夜晚，當斑馬魚睡覺時，參與DNA雙鏈斷裂修複的兩種蛋白（Rad52和Ku80）才會明顯增加，開始緊鑼密鼓地修複DNA。除此之外，為了更好地修複DNA，染色體的活動也會增加。如果染色體活動被抑制，DNA損傷得不到及時修複，斑馬魚的睡眠時間就會延長，而且整個睡眠周期都會發生改變。
清醒和睡眠的循環：白天神經元的DNA損傷增加，留下標記，導致睡眠壓力增加。晚上，染色體活動增加，Parp蛋白募集修複蛋白，促進DNA修複。圖片來源：原論文
這些生理過程都與一種DNA損傷檢測因子——PARP-1——有關，這個分子在多種生物體內高度保守。它是DNA結構穩定的維護者，能促進受損的DNA單鏈或雙鏈的修複，保障細胞的生存。根據研究人員的觀察，在白天，表達該分子的parp1基因會大量轉錄，增加睡眠壓力。由PARP-1控制的信號通路會在白天不停地給大腦發信息，提醒它休息。到晚上，你開始休息後，parp1轉錄產生的mRNA會大量表達PARP-1，這些分子會通過募集修複蛋白的方式，促進DNA修複。當抑制parp1表達時，生物需要的休息時間會更少，但與此同時，DNA修複過程和染色體活動都會減少。
Part.4
更多清醒時間的代價
咖啡因為什麼能讓我們更加清醒？根據一項發表於1990年的研究，咖啡因能在抑制DNA修複的同時，增強神經活動——也就是說，我們更有精力了，但後期或許需要更多的睡眠來補償。
研究人員表示，實驗中用到的幼年斑馬魚的神經系統雖然很簡單，但和更高等的脊椎動物（包括哺乳動物）的神經系統存在一定的相似性，能用於解釋動物需要睡眠的普遍原因。除此之外，PARP-1還能影響人的生物鐘，在長期記憶的形成中也具有關鍵作用。而在睡覺時，染色體的活動不僅能促進DNA的修複，也和神經元的可塑性、記憶的形成密切相關。也就是說，睡得好能幫助我們記住新學的東西，身體也更健康。
可以說，我們每一次思考、行動和激動等，可能都在讓我們的DNA冒險，讓自己面臨衰老和疾病的威脅。但隨之而來的一場安逸、平靜的睡眠，能讓裂開的DNA重新拼接，將我們拯救回來。這些過程周而複始，而我們只感覺到自己在慢慢長大、變老。
如果你已經學廢了，那今天就好好睡一下吧。
參考鏈接：
<1>https：//www.cdc.gov/niosh/work-hour-training-for-nurses/longhours/mod2/11.html
<2>https：//en.wikipedia.org/wiki/H2AFX
<3>https：//www.nature.com/articles/nrc2523
<4>https：//www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmolb.2020.00024/full
<5>https：//journals.biologists.com/jeb/article/221/11/jeb159533/34132/The-origins-and-evolution-of-sleep
<6>https：//www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822（16）31013-2？_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0960982216310132%3Fshowall%3Dtrue
<7>https：//www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1097276521009333？via%3Dihub
來源：環球科學
封面圖來源：Pixabay
