多重耐藥（MDR）病原體流行率的增加，引起了全世界的極大關注<1>。我國的一項研究顯示，MDR菌感染是院內感染患者死亡的獨立危險因素<2>。耐藥菌交叉傳播在醫療環境中很常見，並且有些耐藥菌感染臨床幾乎沒有有效的治療方案<3>。肺炎克雷伯菌是最常見的碳青黴烯酶的生產者，此酶能分解包含碳青黴烯類在內的大多數β-內酰胺類抗菌藥物，進而賦予細菌對這些藥物的耐藥性<4>。產肺炎克雷伯菌碳青黴烯酶的肺炎克雷伯菌（KPC-Kp）是目前最重要的醫院病原體之一，其暴發已在美國、希臘、法國等多個國家報道過，並在國際上傳播<5>。我國學者在2004年至2015年對重症加強治療病房（ICU）腹水培養陽性患者研究發現，革蘭陰性（G-）菌所占比例逐年升高，腸杆菌為主要致病菌，其中肺炎克雷伯菌分離率（10.3%）排在第3位，僅次於大腸埃希菌和鮑曼不動杆菌<6>；另一項為期8年的研究顯示，在557株各類致病菌標本中G-杆菌肺炎克雷伯菌有類似的分離率<7>。近年來，我國肺炎克雷伯菌對碳青黴烯類抗菌藥物的耐藥率呈明顯上升趨勢<8>。雖然肺炎克雷伯菌對臨床上常用抗菌藥物的耐藥率均低於50%，但KPC-Kp對常用抗菌藥物表現出高達70%的耐藥性，僅對阿米卡星、替加環素和多黏菌素保持較低的耐藥率<9,10>。而針對KPC-Kp的新的抗微生物制劑依然缺乏，這表明為了抑制KPC-Kp的產生和在患者間的傳播，我們需要強化對感染預防程序和抗微生物管理計劃的遵守<11>。現就KPC-Kp定植或感染的高危因素、預防措施及治療進展進行綜述，為臨床防治提供一定參考。
1 KPC-Kp定植或感染的高危因素
1.1 KPC-Kp定植的高危因素：
在一項為期22個月的前瞻性觀察性研究中，Papadimitriou-Olivgeris等<12>評估了405例患者的KPC-Kp腸道定植情況。結果顯示，先前住過ICU、先前住院時間、先前使用碳青黴烯和β-內酰胺/β-內酰胺酶抑制劑、慢性阻塞性肺疾病（COPD）是患者入ICU時定植陽性的相關因素；入ICU前的住院時間、合並症數量和應用抗菌藥物數量是先前在普通病房住院患者定植陽性的高危因素。另一項針對226例ICU患者KPC-Kp腸道定植的前瞻性觀察性研究顯示，高達72.6%的患者在ICU住院期間發現KPC-Kp定植，並且強調，除了常見的ICU因素外（如氣管切開術、有創導管數量等），感染控制相關問題也很重要，如病床先前的使用者和附近床位患者是否存在KPC-Kp定植<13>。
為鑒定住院患者是否攜帶KPC-Kp，在對意大利5家醫院的回顧性多中心病例對照研究中，Tumbarello等<14>對657例（426例感染）成人住院患者研究發現，最近入住ICU、留置導尿管或中心靜脈置管（CVC）和（或）外科引流、近期住院≥2次、血液癌症、近期使用氟喹諾酮和（或）碳青黴烯治療是KPC-Kp定植的高危因素。而當細菌發生共同定植時，Papadimitriou-Olivgeris等<15>發現，患者入院後KPC-Kp和耐萬古黴素腸球菌（VRE）的共同定植與並發症的數量、使用的抗菌藥物和先前KPC-Kp感染等因素相關。VRE定植是入院後KPC-Kp感染的危險因素，並且MDR病原體的定植會促進另一種病原體的定植。
綜上研究結果我們認為，減少有創操作，做好隔離，及時控制並發症，根據患者情況清除已有其他定植菌，合理選擇敏感抗菌藥物的種類和療程而非為了達到全面覆蓋濫用抗菌藥物，在控制病情的情況下盡量縮短患者的住院時間，可能是預防KPC-Kp定植的有效措施。
1.2 KPC-Kp感染的高危因素：
為評估KPC-Kp感染的高危因素，Tuon等<16>在一項病例對照研究中分析了85例住院患者，多變量分析顯示：年齡、機械通氣和住院期間氟喹諾酮的暴露是KPC-Kp菌血症患者的獨立高危因素。同時，Tumbarello等<14>也強調了氟喹諾酮的暴露是KPC-Kp感染患者的獨立高危因素。Papadimitriou-Olivgeris等<17>發現，接受過氨基糖苷類、在3 d後插入侵入性導管的數量和氣管造口術是KPC-Kp引起血流感染的高危因素。
在一項多中心病例對照研究中，Giacobbe等<18>通過對142例耐黏菌素（ColR）KPC-Kp血流感染患者與284例無KPC-Kp感染患者對比發現，之前接受過黏菌素治療、有KPC-Kp定植史、查爾森評分≥3分、住院≥3次和中性粒細胞減少症為ColR KPC-Kp血流感染患者的高危因素。為研究KPC-Kp導致的呼吸機相關性肺炎（VAP），Sbrana等<19>在一項研究中發現，KPC-Kp定植前存在非KPC-Kp病原體導致的感染和較長時間的抗菌藥物治療，以及在發生定植後有較長時間抗菌藥物治療是KPC-Kp VAP感染的獨立危險因素；同時研究者指出，使用阿莫西林/克拉維酸預防性治療（<48 h）可降低KPC-Kp VAP的發生風險。
以上研究強調了KPC-Kp感染高危因素中用藥史的重要性，使用過氟喹諾酮、碳青黴烯、黏菌素或其他抗菌藥物治療均為獨立的高危因素。類似於定植的高危因素，有創操作、並發症數量、住院頻率等均為感染的高危因素，如合並糖尿病的細菌性肝膿腫患者肺炎克雷伯菌感染比例顯著高於非糖尿病患者<20>。同時，需要引起注意的是，中性粒細胞減少症也是KPC-Kp感染的高危因素<21>。另外，關於阿莫西林克拉維酸預防性治療的作用，2016年中國專家對β-內酰胺類抗菌藥物/β-內酰胺酶抑制劑合劑臨床應用的共識提出了類似的觀點<21>。
此外，2015年美國疾病預防控制中心提出的"耐碳青黴烯類腸杆菌（CRE）控制指南"也強調了控制CRE定植或感染應注意的一些措施，而KPC-Kp是CRE中最主要的細菌之一，這些措施包括：① 確保醫務人員手衛生；② 注意CRE患者的接觸防護；③ 加強醫護人員對CRE的防護教育；④ 將有創操作最少化；⑤ 微生物實驗室應及時告知相關部門CRE結果；⑥ 加強醫院間對CRE患者的信息溝通和識別；⑦ 合理應用治療CRE患者的抗菌藥物；⑧ 保持環境清潔；⑨ 建議對CRE患者進行單間隔離治療；⑩ 收集患者的糞便、直腸或肛周拭子等篩查CRE；積極監測從CRE高發區轉入的患者；對高風險區或有高危因素的患者使用洗必泰擦浴來預防CRE感染。
2 治 療
由於KPC-Kp引起感染的最佳治療方法是不確定的，並且抗菌藥物的選擇有限，KPC-Kp對一些重要的抗菌藥物種類（如β-內酰胺類、氟喹諾酮類等）大多耐藥，因此，一些抗菌藥物，如黏菌素、替加環素、磷黴素以及部分敏感的氨基糖苷類，便是最後的救治藥物。
2.1 黏菌素：
黏菌素是治療嚴重KPC-Kp感染聯合用藥的關鍵部分<22>。自從KPC-Kp全球傳播以來，意大利<22>、美國<23>等許多國家都報道了KPC-Kp對黏菌素出現耐藥現象，但中國尚未見到報道。一項多中心病例對照研究顯示，在4.5年的研究期間，KPC-Kp血液分離株中黏菌素耐藥性的增長超過3倍，並且由於ColR KPC-Kp血流感染引起的30 d病死率約為51%<18>。這表明黏菌素的使用需要嚴格掌握適應證合理使用，以減少KPC-Kp在流行區中黏菌素耐藥性的擴散。我國一項基於蒙特卡羅模擬的體外研究顯示，為達到較好的黏菌素療效並保障藥物安全性，應根據細菌的藥敏試驗和患者的腎髒代謝水平，同時監測其藥物濃度來使用<24>。
美國傳染病學會和美國胸科學會在2016年提出的成人醫院獲得性肺炎（HAP）和VAP的管理指南指出，對於耐碳青黴烯病原體導致的HAP/VAP感染患者，若該病原體僅對多黏菌素敏感，則推薦靜脈內使用多黏菌素，並且建議輔助吸入黏菌素。在一項體外抗菌藥物實驗中，Gaibani等<25>發現黏菌素+利福平或者黏菌素+利福平+替加環素的組合表現出對ColR KPC-Kp菌株的協同作用。黏菌素有較強的抑菌作用，但易快速產生耐藥，當聯用碳青黴烯、替加環素、利福平時則有較好的協同作用，並可限制其耐藥的發生。
2.2 替加環素：
替加環素為甘氨酰環素類抗菌藥，其通過與核糖體30S亞單位結合、阻止氨酰化轉運RNA（tRNA）分子進入核糖體A位而抑制細菌蛋白質合成<26>。隨著在臨床上使用替加環素治療KPC-Kp頻率的增加，其耐藥性也隨之增加<27,28>。在荷蘭，所有KPC-Kp分離株均表現出對替加環素的敏感性降低<27>。2004年至2010年，在希臘三級醫院中，11.3%（34/301）的產KPC分離株對替加環素具有耐藥性<28>。
一項關於替加環素治療CRE（主要為KPC-Kp）的Meta分析顯示<29>，CRE感染的最常見表現是菌血症，其次是尿路感染和醫源性肺炎，使用替加環素治療CRE感染屬於非適應證型用藥；但是，以替加環素為基礎的聯合方案組30 d病死率顯著低於單一治療組或對照組，並且三聯可能優於二聯，高劑量可能優於低劑量。替加環素與黏菌素、碳青黴烯或氨基糖苷類為最常見的組合方案，但是哪種聯合方案更優仍有待進一步研究。
2.3 磷黴素：
磷黴素是一種廣譜抗菌藥物，通過滅活尿苷二磷酸-N-乙酰葡萄糖胺-3-烯醇式丙酮酸轉移酶（即MurA）抑制細菌細胞壁生成<30>。磷黴素已應用於KPC-Kp的治療，但有研究顯示，在使用率較高的國家已觀察到磷黴素的高耐藥率<31>。而從中國12家醫院收集的278個KPC-Kp樣本中只觀察到39.2%的磷黴素敏感率<32>。
有關磷黴素治療KPC-Kp的體外實驗顯示，磷黴素與美羅培南有65%的協同作用，與黏菌素有12%的協同作用，而與慶大黴素未見明顯的協同作用，但研究中任何組合的滅菌效力均優於單一使用磷黴素<33>。臨床上，已有使用磷黴素治療由KPC-Kp引起的泌尿道感染的成功案例<34>。在美國，磷黴素只有口服制劑被食品與藥物管理局（FDA）批准，而靜脈內制劑用於治療複雜泌尿道感染安全性和有效性的研究目前正處於3期臨床試驗中。靜脈內磷黴素制劑可穿透到多個組織中，包括肺<35>、骨<36>、軟組織<36>等，因此，磷黴素治療這些部位嚴重KPC-Kp感染是一種頗具吸引力的療法，盡管使用磷黴素治療KPC-Kp感染的臨床有效性數據非常有限。
2.4 氨基糖苷類及其他藥物：
KPC-Kp有時仍對幾種氨基糖苷類如慶大黴素敏感<37>。氨基糖苷類可單獨使用或聯合治療以控制KPC-Kp感染。2015年的一項研究顯示，慶大黴素單一療法或與替加環素聯合治療可降低由ST512型肺炎克雷伯菌克隆產生肺炎克雷伯菌碳青黴烯酶-3（KPC-3）、SHV-11型β-內酰胺酶（SHV-11）或TEM-1型β-內酰胺酶（TEM-1）引起的膿毒症病死率<38>。由於KPC-Kp通常對所有β-內酰胺類抗菌藥物耐藥，但是有些KPC-Kp對替莫西林敏感，特別是在下尿路感染的情況下<39>。在治療困難的情況下，高劑量美羅培南和另一種高劑量碳青黴烯延長輸液時間的聯合雙重碳青黴烯方案可能會是潛在的選擇<40>。
控制KPC-Kp感染，"新武器"總是不可或缺的。新型的含絲氨酸β-內酰胺酶的強效抑制劑如MK7655和阿維巴坦，對KPC-Kp感染有效<41>。針對同時具有超廣譜β-內酰胺酶、AmpC型β-內酰胺酶（AmpCs）和KPC-2的病原體，阿維巴坦和頭孢他啶的聯合治療有顯著協同效應<42>。Plazomicin（一種新的氨基糖苷類抗菌藥物）也對KPC-Kp有著顯著的抑制作用<41>。體外研究顯示，當Plazomicin與美羅培南、黏菌素或磷黴素組合時，對抑制產碳青黴烯酶的腸杆菌科分離株具有協同作用<43>。新藥物具有較高的治療潛力，使它在臨床應用得到廣泛關注，但其應用於人體後的真正療效仍有待進一步研究。
2.5 聯合治療：
為了實現滅菌最大化和細菌耐藥最小化，常推薦使用聯合治療。Sbrana等<44>在治療KPC-Kp感染時達到了92%的臨床反應率，他們使用的是個體化碳青黴烯節約方案，包括替加環素、黏菌素、磷黴素和慶大黴素的1種、2種或3種藥物聯合。另有研究顯示，包含了碳青黴烯的聯合治療方案（如與替加環素、黏菌素或美羅培南的組合），在治療KPC-Kp（包括黏菌素耐藥菌株）感染時也體現了很強的療效<45,46,47>。
然而也有研究顯示聯合治療並不優於單一治療<48,49>。聯合治療也有其受限制的地方，如黏菌素+多利培南+厄他培南的三聯組合僅在具有OmpK35和OmpK36孔蛋白高水平表達的分離株中有效<47>。因此我們還需要對聯合治療進行更廣泛而深入的研究。
2.6 治療相關問題：
通過分析抗菌藥物的進展我們發現，KPC-Kp引起感染的部位、嚴重程度以及對藥物的敏感性均會影響其治療方案。一些由KPC-Kp引起的單一感染，若有一定敏感性，可嘗試用氨基糖苷類或替莫西林治療。對由KPC-Kp引起的嚴重感染，大多數抗菌藥物單獨使用難以達到滿意療效時，建議使用聯合抗菌治療，但最佳組合並不確定。阿維巴坦聯合頭孢他啶可作為聯合方案的備選之一，但臨床應用經驗有限。對於最嚴重的感染，推薦基於黏菌素或碳青黴烯的聯合治療方案，在有相應臨床適應證時，替加環素可以參與組成方案。然而聯合治療也可能存在相應的風險，因此，需要更為廣泛而精確的體內隨機對照研究來評估聯合治療的效果。
3 結 語
從全球範圍看，KPC-Kp有迅速增多趨勢，其防治面臨著空前的考驗。從預防角度應盡量做到規避其高危因素，如做到患者之間的隔離、及時控制並發症、改善患者基本情況、控制其他定植菌、減少有創操作、減少住院時間和頻率、合理選擇抗菌藥物的種類且縮短療程等，並對特定患者適當給予藥物預防治療。對於多數已經感染的嚴重患者，仍推薦使用以聯合治療為主的方案，並且推薦基於黏菌素或碳青黴烯的聯合治療方案。同時，我們需要更多的研究來探索KPC-Kp的高危因素、改進預防措施和完善治療策略，以解決KPC-Kp感染或定植的難題。
