2022年05月16日 09:00
【科學快訊】
當大腦衰老了，它所處的液體環境都會不利於它生存。如果將這個環境變「年輕」，或者只是改變其中的某種分子，能逆轉大腦的衰老嗎？近期，一項發表於《自然》研究認為，是可以的。
撰文 | clefable
審校 | 二七 ；
正常情況下，我們的腦子不會進水，但裏面確實有水，大概有150~270毫升。這些水無色、透明、質地像血漿一樣，它們也被稱為腦脊液，充盈著大腦和脊髓，由側腦室、第三和第四腦室的脈絡叢產生。而為了維持體積穩定，多餘的腦脊液也會被脊髓排出。
大腦裏的水
《科學》雜志在2013年和2019年各發表了一篇有關腦脊液清潔能力的研究。這2項研究相互補充，發現當人們晚上睡著時，平常充盈在大腦組織周圍的腦脊液會順應睡眠周期，通過一些小通道進入大腦組織中。它們就像「清洗劑」一樣，不斷流過、沖刷神經組織，帶出白天在其中堆積的有害蛋白質，例如β-澱粉樣蛋白。
而對腦脊液功能更充分的解釋，來自於2020年的一篇綜述性研究，文章認為腦脊液不僅是一個保護大腦的液體緩沖墊、離子緩沖液和廢物池，它還是中樞神經系統的一部分，能讓我們更全面地理解這一特殊的、讓人類具有智能的系統。
腦脊液會跟隨著大腦組織一起發育、衰老。在發育早期，腦脊液中攜帶的信號分子能促進神經祖細胞的增殖、分化。而當人衰老時，腦脊液也會發生變化，最明顯的就包括炎症蛋白增加、生長因子（例如腦源性神經營養因子BDNF）減少。BDNF能增強神經突觸的可塑性（有利於記憶形成），促進海馬體等腦區的神經發生以及神經元發育和分化。由此可見，衰老後，大腦中的液體環境越來越不利於神經元的生存了。
那如果將衰老的腦脊液替換成年輕的腦脊液，個體的記憶等大腦功能能改善嗎，或者說能逆轉大腦衰老嗎？近期，一項發表於《自然》的研究詳細解答了這一問題。這項研究的通訊作者、美國斯坦福大學的神經學家Tony Wyss-Coray從20世紀90年代開始研究大腦衰老，當時他意識到對大腦影響最直接的是腦脊液，但當時的技術並不允許他直接進行腦脊液相關的研究。
隨後，Wyss-Coray便轉為研究人體內的另一種液體——血液。2014年，他和同事們有了一項驚人的發現：老年小鼠和年輕小鼠的血液系統連接在一起後，年輕的血液能改善老年小鼠的大腦功能。而最近的這項新研究中，文章的第一作者Tal Iram通過精細的手術技巧，使得腦脊液研究成為可能。這些突破性的研究在逆轉大腦衰老的同時，也揭示了真正發揮關鍵作用的分子，而這或許能幫助我們治療和衰老相關的多種大腦疾病。
注入年輕的腦脊液
新研究中，腦脊液的提供者是10周大的小鼠，它們剛剛成年，而接受者是20個月大的小鼠，它們已經進入了中老年。研究人員從年輕小鼠的腦中獲得了90微升左右的腦脊液（其中的免疫細胞已被去除），並在7天的時間裏，以每小時0.5微升的速度注射到老年小鼠的腦中。共有8只老年小鼠經曆了這一過程，這裏稱為YM-CSF組。說明一下，成年小鼠的腦脊液通常是40微升左右，並會以1.98微升/每小時的速度更新。由此可見，老年小鼠的腦脊液並沒有完全被年輕小鼠的腦脊液替換。而作為對照，他們還給9只老年小鼠注射了人造腦脊液（為aCSF組）。
為了測試老年小鼠海馬體的學習和長期記憶能力，早在以上過程開始的2天前，研究人員就讓其中的老年小鼠遭受了伴隨有聲音、閃光的足部電擊，並作為實驗開始的第1天，隨後的3~10天注射腦脊液，在3周之後，重複電擊實驗。如果小鼠聽到聲音和看到閃光後，能想到馬上會有電擊，就代表它們形成了長期記憶。
從結果來看，YM-CSF組的老年鼠確實記住了3周前的實驗，而且在感知到聲音和閃光後，它們的身體因恐懼僵硬的速度更快。而aCSF組小鼠的僵硬速度幾乎等同於首次接受實驗的老年小鼠，它們沒有記住。這個現象說明，年輕的腦脊液確實讓老年小鼠的學習和長期記憶能力更強了。
對2組老年鼠海馬體的RNA測序（DNA會轉錄成RNA，RNA又會被翻譯成蛋白質，因此測量RNA能了解基因的表達情況）顯示，aCSF組和YM-CSF組的基因表達已經存在很大的差異，共涉及271個基因，115個基因的表達量降低，156個基因的表達量增加。其中增加比較顯著的是少突膠質細胞（oligodendrocyte）會表達的基因。這種細胞能經過複雜的增殖、遷徙和分化過程，最終形成包裹軸突的絕緣髓鞘。
軸突上包裹的髓鞘的厚度能決定電信號傳遞的快慢，對大腦處理、整合信息，以及學習和記憶過程有極其關鍵的影響。而髓鞘的損失也和認知能力降低，以及多種疾病有關，如多發性硬化症。
而實驗中基因表達增強也顯示了，改變後，腦脊液中的成分能促進老年小鼠中這類細胞的分化，增加成熟的少突膠質細胞的可塑性。但從小鼠的整個大腦來看，腦脊液帶來的改變並不明顯，但對海馬體的影響比較明顯，相比於此前，其中增殖的少突膠質細胞增加了2.35倍。
實驗還測試了健康的年輕人（24.6歲）和老年人（69歲）的腦脊液對老年小鼠的影響。年輕人和年輕小鼠的腦脊液促進少突膠質細胞增殖的能力相當，而老年人的腦脊液效果只有前兩者的一半。而隨著少突膠質細胞逐漸成熟，海馬體中髓鞘的密度會增加，被包裹的軸突也會增多。這些都充分說明了年輕的腦脊液中，有些成分可能促進少突膠質細胞的增殖、分化和成熟，或者抵消了抑制劑（存在於老年小鼠腦脊液中）的影響。
與人造腦脊液（aCSF）相比，注入年輕小鼠的腦脊液（YM-CSF）能讓老年海馬體中髓鞘的密度增加更多，被包裹的軸突也更多。（圖片來源於研究論文）
一頂一百
為了找出發揮關鍵作用的物質，研究者開始用年輕人的腦脊液（來自於3位捐獻者）培養小鼠的少突膠質細胞，並標記了細胞新產生的RNA。在腦脊液的誘導下，細胞最先大量表達的是血液效應因子（serum response factor，SRF）。這種轉錄因子在骨骼肌、心髒和神經元中廣泛存在，能誘導細胞的增殖、移動和分化。研究人員發現，少突膠質細胞的增殖過程被觸發正是依賴SRF以及其下遊的信號通路。除此之外，SRF也能促使一些和衰老、阿爾茨海默病形成相關的基因下調。
腦脊液中可能有上百種蛋白能誘導了細胞產生SRF和後續的過程，那最為關鍵的分子是什麼呢？結合實驗數據和腦脊液蛋白組數據庫，研究人員獲得了35個潛在的SRF誘導分子，並逐一測試這些蛋白質的誘導能力，結果發現了成纖維細胞生長因子8（Fgf8）和Fgf17，對SRF的誘導活性和劑量明顯相關。在上述的實驗中，研究人員就發現注射一次年輕的腦脊液，並不能促進老年小鼠的少突膠質細胞增殖等。
在所有可能的誘導分子中，他們最關注的是Fgf17，這個分子有2個特點：在大腦中十分豐富，且會隨著大腦衰老而減少。當研究人員用濃度為每毫升40 ng的Fgf17培養少突膠質細胞時，細胞確實開始增殖和分化。為了證明Fgf17也能在體內發揮同樣的效果，研究人員像注射腦脊液一樣，將Fgf17和Fgf8注射進了小鼠的大腦中。
結果證明，Fgf17能促進海馬體中少突膠質細胞的增殖，而Fgf8不行。實際上，Fgf17也幾乎能完全重現年輕的腦脊液對老年小鼠記憶力的有益影響，提高小鼠的長期記憶能力。當這種分子被抑制後，小鼠的認知能力會受損，少突膠質細胞的增殖等過程也會被抑制。
從年輕小鼠的腦脊液到找到其中真正關鍵的分子，這個過程有點類似於大海撈針。不過現有技術的加持下，這個過程也變得容易一些。美國波士頓兒童醫院和哈佛大學醫學院的神經學家Maria Lehtinen（未參與這項研究）表示：「這是第一項證明注入年輕小鼠的腦脊液能真正改善認知功能的研究，這是一個真正的裏程碑。」
無疑這項突破性的研究，打開了逆轉大腦衰老的一扇門，但如何應用研究中的發現來治療和衰老相關的神經系統疾病，以及真正逆轉人類的大腦衰老，還有待更深入的研究。
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封面圖來源：Ivar Mendez
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