《Pituitary.》雜志 2019 年9月14日在線發表葡萄牙和英國的Souteiro P ,Karavitaki N 撰寫的綜述《對多巴胺激動劑耐藥的泌乳素瘤:有什麼替代的藥物治療？Dopamine agonist resistant prolactinomas: any alternative medical treatment?》（doi: 10.1007/s11102-019-00987-3.）。
指南共識推薦多巴胺激動劑(DAs)作為治療泌乳素瘤的主要藥物。在大多數患者中，多巴胺激動劑(DAs)在耐受良好的劑量下能實現腫瘤縮小和達到正常泌乳素血症。然而，也會遇到對多巴胺激動劑(DAs)的原發的（primary）或繼發的（secondary）的耐藥性，這種情況不太常見（less often），給臨床情形帶來挑戰。對於進襲性（aggressive）泌乳素瘤，由於手術和放療可能無法達到腫瘤控制，尤其如此。在這些病例中，已經考慮到替代性治療，但關於其療效的數據應在限制發表偏倚和約束缺乏相關臨床試驗下加以解釋。有關生長抑素類似物的有限報道顯示了相互矛盾的結果，但已記錄了具有最佳結果的病例。關於雌激素調節劑（estrogen modulators）和二甲雙胍（metformin）的資料很少，其有效性有待評估。在許多進襲性泌乳素腫瘤中，替莫唑胺已顯示出最佳的治療效果，而對於其他細胞毒性藥物，酪氨酸激酶抑制劑和雷帕黴素靶蛋白抑制劑(mTOR)，則需要更高質量的證據。最後，需要對體外和動物實驗報告中有希望的初步結果作進一步的評估，並適當地轉化到人類研究中。
引言
泌乳素瘤是垂體神經內分泌腫瘤(PitNETs)中最常見的腫瘤，患病率為每10萬名患者中6-10例到60例。它們大部分來自泌乳素細胞的單克隆擴增。不到5%的這些病例與遺傳綜合征有關，如多發性內分泌腫瘤1型和4型 (分別為MEN1型和MEN4型）、家族性孤立性垂體腺瘤(FIPA)或卡尼複合征。
泌乳素瘤的臨床表現與腫塊占位效應相關(最常見的是視野缺損、頭痛、以及垂體功能減退）和/或與高泌乳素血症相關的後果(性腺功能減退及其後遺症以及溢乳)。治療的主要目標是縮小腫瘤體積，達到泌乳素正常和修複性腺功能。在垂體神經內分泌腫瘤（PitNETs）中泌乳素瘤的治療是獨一無二的，因為它們是唯一的一線治療方法是使用<多巴胺激動劑(DA)>藥物治療而不是手術的垂體腫瘤類型。指南共識推薦卡麥角林(cabergoline)優先與其他多巴胺激動劑（DAs），如溴隱亭(bromocriptine)和諾果寧（quinagolide）。這是基於研究表明卡麥角林在實現泌乳素血症正常且腫瘤縮小方面有更好的耐受性和較高的療效，歸因於卡麥角林(與溴隱亭比較)在腫瘤細胞中對D2（多巴胺2型）受體具有較高的親和力（affinity）和較強的細胞殺傷作用。此外，薈萃分析強調，多巴胺激動劑（DAs），這裏指溴隱亭，可成功地治療泌乳素瘤患者的各種臨床表現，其中包括86%有溢乳的患者，78%的有閉經的患者，67%有性功能障礙的患者，67%有視野缺陷的患者和53%的不孕患者。
一小部分患者對DAs沒有反應(原發性耐藥)。但是，應該指出，在整個文獻中對耐藥的定義是高度可變的，使得對響應率和相關預測因子的比較相當具有挑戰性。高泌乳素血症的實踐指南提示使用最大耐受劑量的多巴胺激動劑（DAs）未能達到泌乳素正常，以及未能達到腫瘤體積縮小50%，應被視為對多巴胺激動劑耐藥（DA-resistance）。這一定義也得到其他文獻的承認。在不同患者中的最大耐受劑量各不相同，最高可達卡麥戈林每周服用12毫克，溴隱亭每日服用30毫克。在一般臨床實踐中，(最常用的多巴胺激動劑)卡麥角林平均最大劑量在每周4毫克左右。對治療期間的最小劑量沒有達成協議，似乎有理由建議至少6個月的多巴胺激動劑的最高耐受劑量。同樣值得注意的是，在腺瘤中,雖然沒有達到縮小腫瘤體積的要求，但不再造成壓迫效應(pressure effects),將腫瘤縮小作為耐藥的一個標准的相對重要性受到挑戰。共識建議承認未能恢複生育能力也可能反映對治療的耐藥性，以及有些病人可能有生化反應和腫瘤反應不一致，進一步使確立一個標准定義複雜化。應該進一步強調之前的研究使用了不同的截斷值，比如泌乳素水平下降50%或腫瘤頭尾向直徑（craniocaudal diameter of the tumor）縮小30%。不論采用的多巴胺耐藥的定義標准如何，關於繼續這些藥物的治療的決定也應視每個個體病人達到的臨床獲益情況而定(例如，性腺功能恢複，腫塊占位效應的解決，特別是視力障礙，不存在腫瘤生長)。
報告約有20-30%的服用溴隱亭病人存在原發性多巴胺激動劑耐藥，且大約10%的服用卡麥角林的患者存在原發性多巴胺激動劑耐藥。然而,當只關注大泌乳素瘤時，17%的患者服用卡麥角林不能導致泌乳素血症正常，以及29%的患者未能使腫瘤縮小。進一步的研究提示腫瘤大小及侵襲性(即擴展至海綿竇)、診斷時的年齡較輕和男性性別是反應較低的預測因子。通過破壞轉化生長因子(TGF) -β1通路，腫瘤細胞多巴胺2型(D2)多巴胺受體表達降低，(如神經生長因子受體
對多巴胺激動劑（DAs）的繼發性(或獲得性)耐藥性非常罕見，記錄到最初對多巴胺激動劑（DA）有反應的病人，但後來顯示泌乳素水平升高和/或腫瘤增大。應該指出的是，有些病人最初對溴隱亭有反應，但後來獲得某種程度的耐藥性，從轉換到卡麥角林中獲益，因此，他們不應該被看有真正的對多巴胺激動劑的耐藥性。據我們所知，文獻中只有6例報道為真正的繼發性對多巴胺激動劑耐藥，其中有的在起初有效應後的10年發生耐藥。這些腫瘤的組織學特征是異質性的，範圍從沒有令人擔憂的特征的腺瘤到有高細胞增殖指數的不典型性腺瘤。目前對尚不清楚潛在的繼發性對多巴胺激動劑耐藥的機制是否與原發性耐藥性有關的機制不同。
目前的實踐指南推薦幾種可能的治療多巴胺耐藥泌乳素瘤的方法。在對溴隱亭耐藥的情況下，如前所述，與其他多巴胺激動劑相比，推薦改用卡麥角林治療，基於該藥有出眾的結果，以及在研究報告中，在此換藥改變後，80-85%的患者達到泌乳素正常化。不能排除轉換為諾果寧，雖然但薈萃分析中發現比較溴隱亭與諾果寧，在各種臨床和生化指標結果上無明顯差異。手術切除是進一步的方法，垂體微腺瘤和無侵襲性的垂體大腺瘤的緩解率分別為63-72%、和32-60%；這些比率中還包括因對多巴胺激動劑不能耐受，而接受手術的患者。放射治療是另一種選擇，研究報道的泌乳素血症正常化率為15-50%，增加多巴胺激動劑（DA）治療後會泌乳素血症正常化率進一步上升(40-100%)。惡性和進襲性泌乳素瘤代表罕見和困難的對多巴胺激動劑耐藥的背景下的具有重要意義的治療挑戰。
上面描述的克服多巴胺耐藥性的選項不一定總是成功的，在這種情況下，替代藥物的價值得到了調查研究。在後續章節中，我們回顧現有的文獻介紹對不同的有多巴胺激動劑耐藥的泌乳素瘤的藥物選項。
替代藥物治療
生長抑素類似物
生長抑素類似物(SSAs)在治療促腎上腺皮質激素細胞腺瘤（corticotropinomas）、生長激素細胞腺瘤（somatotropinomas）和促甲狀腺激素細胞腺瘤（thyreotropinomas ）的治療流程（the management algorithms）中具有明確的作用。
生長抑素受體(SSTR)的免疫化學關聯(mapping)顯示泌乳素瘤中存在所有的SSTR類型；SSTR5尤其頻繁，SSTR2A和SSTR1次之。然而,關於生長抑素類似物(SSAs)在泌乳素瘤中的應用的臨床研究表明結果是相互矛盾的。在最大的發表的病例系列中，Sosa-Eroza等提出了5例對多巴胺激動劑耐藥的患者使用聯合卡麥角林的長效奧曲肽（octreotide LAR）(20毫克持續6-13個月)治療泌乳素瘤。除兩例患者泌乳素水平下降>80%、且腫瘤體積縮小>90%外，其他患者均未達到泌乳素血症正常化（Normoprolactinemia）。剩下的三個沒有顯著性獲益。從文獻中總結的報告的病例強調混合的結果顯示在表1中。
表1對多巴胺激動劑耐藥的泌乳素瘤的生長抑素類似物治療
可以假設，第二代生長抑素類似物(SSAs)帕瑞肽（pasireotide，）考慮到其對SSTR5更大的親和力，在理論上有超過第一代的生長抑素類似物(SSAs)(奧曲肽
之前已經證明了SSTR1亞型在多巴胺耐藥的腫瘤中呈過表達，提示這可能是一個有希望的治療靶點。盡管有這一發現，一項體外研究表明SSTR1配體抑制泌乳素水平的作用不明顯，這個受體在泌乳素分泌中的作用仍然沒有被完全了解。
上述所有研究都包括一小部分不能識別生長抑素類似物(SSA)治療反應的預測因子的患者。然而，似乎有可能在泌乳素細胞腺瘤中，SSTR的表達譜並不是唯一與結果的高變異性相關的參數。SSTR生物學的其他不為人熟悉的方面，如受體同二聚體和雜二聚體（receptor homo- and hetero- dimerization）以及更多的下遊路徑也可能發揮作用。需要進行進一步的方法上健全的研究（methodologically sound studies）以闡明生長抑素類似物(SSAs)在對多巴胺耐藥的泌乳素瘤的治療流程中的地位。在那之前，可以考慮在選定的具有進襲性和多巴胺激動劑耐藥的泌乳素瘤患者中進行治療試驗作為一種可能的選項。
雌激素調節器
雌激素刺激泌乳素分泌和泌乳素細胞增殖。泌乳素細胞增生導致妊娠期和哺乳期腺體增大支持這些發現，並提示雌激素可能是泌乳素瘤的潛在治療靶點。在另一方面，值得注意的是男性泌乳素瘤的特征是雌激素受體α(ERα)表達較低，與更高的腫瘤等級相關，對治療有耐藥性，總體預後較差。
一些研究已經評估了選擇性雌激素受體調節劑(SERMs)在泌乳素瘤患者中應用的潛在作用(表2)。對以前被認為對溴隱亭耐藥的10例女性患者使用他莫西芬（Tamoxifen），誘導其中6例患者的泌乳素水平適度降低。在卡麥角林之前的時代進行的兩項較小的研究包括未明確符合對多巴胺激動劑耐藥的標准的患者顯示對該藥的療效結果不一致。另一種選擇性雌激素受體調節劑(SERMs)，雷洛昔芬(Raloxifene)的作用導致14例患者中有10例有最小限度的泌乳素水平的下降(平均下降到8.3 ng/mL)，其餘的被認為無反應。該藥在其中8例中隨後停止使用，由於泌乳素值的絕對變化被認為太小，不足以證明這種治療是合理的。氟維司群（Fluvestrant）,選擇性雌激素受體降解劑SERD)沒有選擇性雌激素受體調節劑（SERMs）的激動劑性能，具有抑制大鼠泌乳素瘤模型的泌乳素分泌的作用，但其在患者中的作用仍然有待臨床研究確定。
表2選擇性雌激素受體調節劑(SERM)治療泌乳素瘤
芳香化酶抑制阻礙睾酮到雌二醇的轉化，可能緩和雌激素誘導的泌乳素細胞的增殖。在泌乳素瘤中這個酶的高表達，以及該酶與腫瘤侵襲性的關系已經得到證明，但在男性對多巴胺耐藥的泌乳素瘤中未被證實。在大鼠中法屈唑（Fadrozole）給藥，對泌乳素陽性細胞的增殖有抑制作用，導致泌乳素水平降低。有兩份發表的報告在有持續性性腺功能低下的患者中應用芳香化酶抑制劑有最佳的結果。在第一個病例中，在卡麥角林治療中加入睾丸酮（testosterone）後，泌乳素增加。然後開始阿那曲唑（Anastrozole）(每天1毫克)治療，，在3個月時，泌乳素水平下降了80%。腫瘤大小變化未見報道。在第二例患者，36歲，男性，采用異己酸睾酮（testoster）替代治療以及人絨毛膜促性腺激素(hCG)治療(為了達到生育)導致泌乳素水平的升高。來曲唑（Letrozole）(每天2.5毫克)被嘗試帶來32個月後的泌乳素下降74%，精子總數與生育得到改善。在這兩例患者中，作者都假設睾酮芳構化為雌二醇，以及隨後雌激素刺激泌乳素釋放是主要的驅動因素，因為泌乳素素水平的上升，而芳香化酶抑制劑阻止這個效應。
總的來說，雌激素調節劑在對多巴胺激動劑不反應的泌乳素瘤中的應用數據是有限的，也是不確定的。
二甲雙胍（Metformin）
近來，二甲雙胍作為一種能夠減少泌乳素細胞增殖、促進細胞凋亡的藥物，在大鼠異種移植物和人泌乳素瘤細胞培養物中均受到關注。根據二甲雙胍在其他類型腫瘤中的作用，依賴二甲雙胍激活的AMP活化蛋白激酶(AMPK)被認為是其潛在機制。對AMPK活化下遊的級聯反應導致上述效應，尚不完全清楚，但雌激素受體下調似乎參與其中。
到目前為止，只有一項研究描述了兩例對溴隱亭耐藥的泌乳素瘤患者(最大劑量為15毫克/天)使用二甲雙胍治療。第一例患者，在診斷為糖尿病後，開始服用二甲雙胍(1500毫克/天，泌乳素水平在70- 488 ng/mL之間波動，3個月後降至56 ng/mL, 5個月後降至28 ng/mL。在藥物啟動後的5個月和10個月，MRI均顯示腫瘤縮小。基於這些發現，二甲雙胍在同一中心的第二例患者中進行了試驗。他患有泌乳素巨腺瘤，表現出對溴隱汀有良好的生化反應(泌乳素水平從1293下降到17.7 ng/mL)，但沒有腫瘤縮小。啟動二甲雙胍後，觀察到泌乳素水平在3個月內下降至2.08 mg/dL，腫瘤體積縮小40%(也與出血有關)。
替莫唑胺（Temozolomide）
替莫唑胺(TMZ)被認為是用於進襲性（aggressive）垂體腫瘤和垂體癌的一線化療藥物。有報道對超過30例泌乳素細胞侵襲性腺瘤/垂體癌使用替莫唑胺(TMZ)治療，大約50%的患者出現腫瘤體積縮小超過30%。幾份報告顯示有包括轉移瘤消失在內的顯著改善，原發腫瘤的大量縮小和泌乳素的正常化。已使用不同的方案，以28天為周期的5天按50 - 200mg /m2給藥，是最常見描述的方案。然而，替莫唑胺(TMZ)的第二個療程，即使在以前被認為是有反應的患者中，顯示的結果不太有利（less favorable）。在這些病例中，有兩例泌乳素細胞的進襲性腫瘤/垂體癌得到確認，使用替莫唑胺進行初始治療取得了良好的效果，範圍從泌乳素水平有98%的顯著降低至腫瘤大小縮小25%。然而，當這些腫瘤進展時，提供第二個療程的替莫唑胺(TMZ)治療，結果令人失望，表明獲得性替莫唑胺耐藥性的機制尚有待充分闡明。
有幾項研究探討垂體腫瘤的替莫唑胺（TMZ）反應的可能的預測因素。能夠抵消替莫唑胺（TMZ）作用的DNA修複蛋白，O6 -甲基鳥嘌呤- DNA甲基轉移酶(MGMT)的較低的表達，與藥物的有效性顯著相關。這一觀察結果引起建議通過免疫化學研究對所有進襲性垂體腫瘤的MGMT狀態作常規確定。此外,替莫唑胺（TMZ）治療的頭3個月的反應被認為是一個有用的預測因素，在此時間間隔之後有影像學上的進展，建議停用藥物。另一方面，Ki-67標計指數以及p53蛋白的表達尚未得到證實，在這樣的背景下是有價值的。
其它細胞毒性藥物
除替莫唑胺（TMZ）外，其他細胞毒性藥物很少被用於進襲性垂體腫瘤和垂體癌的治療，使用這些藥物的經驗僅限於單獨的病例報告。其中，最常見提議的是洛莫司汀（lomustine）和5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil），由於他們有滲透入中樞神經系統的能力。在系列研究報道中，4例泌乳素細胞源性腫瘤(三例垂體癌和一例局部侵襲性腺瘤)，所有這些腫瘤都是以前手術治療過的且考慮為對多巴胺激動劑耐藥的，這種組合導致了只有最不具進襲性的1例有部分反應。其他研究描述了如甲基苄肼（procarbazine）和長春新堿（vincristine）等不同化療藥物的組合，未獲的治療的成功。
酪氨酸激酶抑制劑（vincristine）
表皮生長因子受體(EGFR)通路作為一種潛在的治療耐藥和進襲性垂體腫瘤的靶點，，主要是泌乳素細胞腺瘤和促腎上腺皮質激素細胞腺瘤，引起了人們的興趣。從這個家族中幾個受體亞型已在泌乳素瘤中得到確認，且各不相同的表達譜與腫瘤侵襲性、症狀和對多巴胺激動劑的反應相關。值得注意的是,在泌乳素瘤的這個家族中一個高表達的ErbB3受體與視交叉壓迫、鞍上擴展、頸動脈被包裹、以及有更好的對多巴胺激動劑（DA）治療的反應有關。
酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)阻斷EGFR信號轉導級聯，在人的泌乳素瘤原始培養基中，會降低泌乳素水平。兩例對多巴胺激動劑耐藥的進襲性泌乳素細胞腫瘤患者接受為期6個月的拉帕替尼（lapatinib）治療。第一例患者泌乳素接近正常，腫瘤體積縮小22%，而第二例出現泌乳素水平降低42%，腫瘤體積穩定。這些令人鼓舞的結果目前還在進一步在正在進行的II期臨床試驗中對多巴胺激動劑耐藥的患者進行研究。貝伐單抗,作為酪氨酸激酶抑制劑（TKI）靶向血管內皮生長因子(VEGF)，顯示有部分抑制從大鼠泌乳素瘤中分離到的腫瘤乾細胞樣細胞的增殖作用。這個化合物在治療促腎上腺皮質激素細胞腺瘤方面顯示出良好的效果，但至今在泌乳素瘤中仍未見報道。
PI3K/Akt/mTOR通路是一種細胞內信號通路系統，調節細胞周期，其過度活性已被證實與幾種癌症有關。抗惡性細胞增生（Anti-proliferative）雷帕黴素抑制哺乳動物靶蛋白的反應(mTOR)通路伴有進襲性垂體腫瘤已在體外研究中有報道。特別是對於泌乳素瘤，Gorvin等發現泌乳素受體的某種變異型，像Asn492Ile受體，與通過這個通路和細胞增殖增加信號相關，而依維莫司（everolimus）正在對抗這些效應。一個病例報告描述一例多巴胺激動劑耐藥的病人，患有經多次手術切除的泌乳素瘤，和6年前接受過放射治療，開始嘗試接受依維莫司的試驗(10毫克/天）。開始使用這個藥物後，觀察到44%有泌乳素水平的下降和在1年的影像學複查中，腫瘤體積穩定。在這種情況下,報告有高血糖、味覺減退和口腔潰瘍為副作用。然而，同樣的藥物也與進襲性促腎上腺皮質激素腺瘤患者的令人失望的結果有關聯，強調需要更大規模的研究。
其他藥物
除了前面提及的藥物種類，還有其他被描述為在治療對多巴胺激動劑耐藥的泌乳素瘤中潛在有用，但只有臨床前的研究證據。
轉化生長因子(TGF)-β1細胞因子與不同器官和組織的纖維化反應密切相關。Hu等報道，相比對多巴胺激動劑有反應的泌乳素瘤，約43%的對多巴胺激動劑耐藥的泌乳素瘤有高度纖維化，有較高的膠原含量。此外，TGF-β1 / Smad3信號通路相關的蛋白表達，在對多巴胺激動劑耐藥的和纖維化的泌乳素瘤中升高，化合物SB431542作為這一通路的抑制劑，抵消了這些作用。一份進一步的發表的文章強化了這些結果，但也有人報告了相反的結果。目前還沒有對泌乳素瘤患者進行這種藥物的研究。
一項單獨的研究表明氯喹（chloroquine），作為一種陳舊的用於瘧疾治療的藥物，能增強卡麥角林誘導體外培養的泌乳素瘤細胞的細胞自噬和凋亡。同一篇論文還研究了兩種動物模型，其中氯喹增加腫瘤抑制，能讓卡麥角林在較低劑量下發揮作用。這些發現在臨床實踐中的意義尚待證實說明。
結論與未來展望
對多巴胺激動劑（DAs）的原發性或繼發性耐藥的代表著具有挑戰性的臨床情況。這對於手術和放療無法達到控制的進襲性泌乳素瘤尤其如此。在這些情況下，替代藥物治療得到考慮，但關於其療效的數據應在限制發表偏倚和約束缺乏相關臨床試驗的情況下來解釋。關於生長抑制類似物（SSAs）的有限的報道顯示出相互矛盾的結果，但盡管如此，具有最佳結果的病例已被記錄在案。缺乏關於雌激素調節劑和二甲雙胍的研究數據，其有用性仍有待評估。對進襲性泌乳素細胞垂體神經內分泌腫瘤（aggressive lactotroph PitNETs），替莫唑胺表現最佳的結果，而對於其他細胞毒性藥物，TKIs（酪氨酸激酶抑制劑）和mTOR抑制劑，需要更高質量的循證證據。最後,體外和動物實驗報告的初步結果很有希望，需要在人類研究中得到驗證和轉化。
