《細胞代謝》雜志發表了一項來自耶魯大學科學家的研究<1>。研究者們發現，高脂飲食會誘導大腦的變化，刺激下丘腦產生炎症，並誘導機體攝入更多的熱量，最終導致體重增加。這種變化來得很快，三天高脂飲食之後就會出現，甚至發生在身體變胖之前。
令人驚訝的是，大腦變化的直接操盤手，竟然是我們頗為熟知的小膠質細胞。要知道小膠質細胞主管的是免疫功能，參與代謝調控，這手可伸得有點兒長。
其實有很多研究已經證明了中樞神經在能量和糖代謝中的重要作用，它會響應循環內的各種信號一一做出回應，比如瘦素、胰島素等激素，又比如葡萄糖和脂肪酸等營養物質<2>。
在整個兒中樞神經系統中呢，下丘腦又顯得尤為突出，是控制新陳代謝的指令中心。科學家們已經在下丘腦中鑒定到了幾個特別的神經元群，認為他們是外周代謝的重要傳感器和調節因子<3>。
不過比較關注神經科學的讀者一定知道，大腦中神經元只占一半兒，另一半的神經膠質細胞們近年也逐漸取得了科學家的重視，它們在體重平衡和肥胖中也有自己的角色<4>。
根據細胞起源，膠質細胞一般可以被分為大膠質細胞、星形膠質細胞、少突膠質細胞和小膠質細胞，目前我們一般認為小膠質細胞就相當於中樞神經系統裏的巨噬細胞，主要發揮免疫作用。
但是這個認知卻被今天這項研究給狠狠刷新了一下。具體怎麼回事兒，咱們先從“胖”說起。
圖源 | pixabay
此前就有科學家發現，吃多變胖這回事兒，是先從腦子開始的。在飲食誘導肥胖這個過程中，高脂/高碳水飲食開始3天後，就發現了下丘腦炎症和膠質增生，而此時，實驗動物的體重甚至還沒來得及增加<5>。同時，下丘腦中的小膠質細胞也被激活了。
被激活的小膠質細胞中，有一種蛋白UCP2表達水平非常高。UCP2是一種線粒體蛋白，是線粒體功能的重要組成部分。
小膠質細胞本身是非常“活躍”的細胞。這個活躍就是字面意思，它們能夠迅速改變形狀，向受損傷部位遷移，並開啟吞噬功能。這幾個過程都需要不少能量，所以線粒體代謝改變也算是常規操作<6>。
其實到這裏為止事情還是挺平常的。高脂飲食誘導炎症，有炎症所以小膠質細胞出動，要工作所以線粒體加班，不用細想都覺得正常。
那麼接下來就來看看今天這項研究的發現吧。
圖源 | pixabay
第一步當然是先給小鼠的菜單安排上。對照組小鼠吃的是標准鼠糧（SD），三個實驗組的高脂飲食（HFD）則分別進行了3天、7天和8周。
當檢測下丘腦中小膠質細胞的線粒體變化，有趣的事情發生了。3天高脂飲食使小膠質細胞中的線粒體變得更小了，但是同時數量卻變多了；另外三組呢，可以認為沒變化，基本差不多。與這些變化一致的是，只有3天組UCP2表達水平顯著升高了。
可見3天組線粒體數量增加
研究者還另外測定了一些炎性細胞因子的水平，結果也很有趣。在3天和7天組中細胞因子水平都比較高，但是8周組反而回落了。詳細的數值可以看下圖。
結果真的很有說法
當研究者敲除小鼠的UCP2基因，高脂飲食就不再能影響到大腦了，3天後小鼠下丘腦膠質細胞中的線粒體並沒有什麼變化。
敲除UCP2之後線粒體基本無變化
更棒的是，敲除了UCP2之後，小鼠好似對高脂飲食產生了“抗性”，它們吃得更少、每天消耗的能量更多，自然體重也增長得更慢了。除此之外，小鼠的糖耐量和胰島素敏感性也有所改善，這是與代謝表型整體好轉有關的。
另外，有趣的是，在運動能力、瘦體重等更細一步的指標上，雄性小鼠和雌性小鼠表現出了明顯的差異。這可能是因為性別帶來的激素水平差異導致的吧。
小鼠體重增長，胖/瘦體重，能量消耗
那麼為什麼搞定了UCP2，高脂飲食就不能作妖了呢？
嘖嘖嘖，小膠質細胞這個濃眉大眼的好同志，竟然在這裏坑了我們一把。
高脂飲食之後，被激活的小膠質細胞居然會激活POMC神經元。這個POMC神經元，簡單說來就是管理我們想吃什麼想吃多少的神經元<4>，所以說，是小膠質細胞讓我們吃了高脂飲食還想吃（吃成一個小胖子）。
但在缺失UCP2的情況下，這種機制就被阻斷了。小膠質細胞不光是執行免疫功能，還配合飲食幫我們變胖啊~從進化的角度來看，這在當年物質還比較匱乏的時候應該是個蠻有用的機制。有吃的的時候就多吃點兒~長胖點兒~不過現在我們已經不差吃的了，或者說是吃得已經太多了。
參考資料：
<1>https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(19)30439-5
<2> Sandoval, D.A., Obici, S., and Seeley, R.J. (2009). Targeting the CNS to treat type 2 diabetes. Nat. Rev. Drug Discov. 8, 386–398.
<3> Horvath, T.L., Diano, S., and Tscho¨ p, M. (2004). Brain circuits regulating energy homeostasis. Neuroscientist 10, 235–246.
<4> Horvath, T.L., Sarman, B., Garcı´a-Ca´ ceres, C., Enriori, P.J., Sotonyi, P., Shanabrough, M., Borok, E., Argente, J., Chowen, J.A., Perez-Tilve, D., et al. (2010). Synaptic input organization of the melanocortin system predicts diet-induced hypothalamic reactive gliosis and obesity. Proc. Natl.Acad. Sci. USA 107, 14875–14880.
<5> Thaler, J.P., Yi, C.X., Schur, E.A., Guyenet, S.J., Hwang, B.H., Dietrich, M.O., Zhao, X., Sarruf, D.A., Izgur, V., Maravilla, K.R., et al. (2012). Obesity is associated with hypothalamic injury in rodents and humans. J. Clin. Invest. 122, 153–162.
<6> Rose, J., Brian, C., Woods, J., Pappa, A., Panayiotidis, M.I., Powers, R., and Franco, R. (2017). Mitochondrial dysfunction in glial cells: implications for neuronal homeostasis and survival. Toxicology 391, 109–115.
