2021年11月14日 10:20
【科學快訊】
來源： 我是科學家iScientist
2021年10月6日，世界衛生組織（WHO）正式推薦RTS，S/AS01 （RTS，S）疫苗，給瘧疾高負擔地區的兒童廣泛使用。
這是人類曆史上，第一支瘧疾疫苗。
人類VS瘧原蟲，這場亙古至今的戰爭，能否終結於WHO的一聲令下呢？
這場戰鬥的結果和所有人都有關 | Pixabay
Round 1
幾十萬年前，非洲大地上，原始人類與野生瘧原蟲相遇了。
瘧原蟲使用技能「蚊蟲叮咬」，成功搭蚊子的順風車，進入人體寄生。
之後的數十萬年，人類使出技能 「奇怪衣服」「硬抗」等嘗試治療。
然，無濟於事。
第一局，人類失敗了……
2021年6月30日，世界衛生組織宣布中國正式實現無瘧疾。然而在此之前，中國本土瘧疾清零已經近四年，逐漸退出我國公共衛生的中心舞台。在生活中，瘧疾似乎已經變得陌生。
然而，在人類的發展史中，瘧疾投下的死亡陰雲，如影隨形多年。根據研究推測，惡性瘧原蟲的起源可能在幾十萬年前。在原始人類還在非洲時，人類和瘧疾的戰役就已經打響了<1>。
瘧原蟲的孢子體丨Wikimedia Commons， Ute Frevert & Margaret Shear / CC BY-SA 2.5 （https：//creativecommons.org/licenses/by-sa/2.5）
而在這個階段，人類毫無還手之力。歐洲、亞洲等各地曆史記載裏，都可以看見瘧疾造成的大面積傷亡。
出生於1773年的歐洲地質學家約翰·麥克卡洛克（John MacCulloch），將歐洲極低的預期壽命歸因於瘧疾——荷蘭預期壽命25歲，英國50歲，法國部分地區甚至只有22歲。
他活著的時候還不知道瘧疾的病原體是什麼，將其稱之為看不見的未知之毒，並把意大利語中代表著髒空氣含義的malaria一詞，引入英語來指代瘧疾<2>。為了防止吸入汙染的空氣，鳥嘴醫生的裝扮，一度在歐洲抗擊瘧疾時成為主流。
中世紀抗擊瘟疫的醫生會給自己戴上鳥嘴面具 | Public domain
在中國古代，瘧疾就是在嶺南、川貴一帶神出鬼沒的瘴氣，可殺人於無形之中，導致當時的古人認為南方就是蠻荒危險之地。
由於對瘧疾的認識淺薄，這局人類和瘧疾的戰役，可謂是敵暗我明，難以抵抗。
當然，在這個階段，人類還有一個更原始的武器——自然選擇。
科學家發現，地中海、非洲、印度等地區的一些人，患有一種奇怪的基因遺傳疾病，鐮刀型紅血球。有這種紅血球的人，會面臨貧血的困擾，血液輸氧能力很弱，血管還容易堵塞，嚴重者可能會威脅生命。
正常紅細胞中的紅血球（上）和鐮刀型紅血球（下）的對比 | Public domain
為什麼攜帶這種基因的人，沒有在自然選擇中被淘汰呢？因為瘧疾。
鐮刀型紅血球病患者，對瘧疾有一定的抵抗能力。而且，這是一種隱性的基因突變，只有兩個染色體都發生突變，才會導致嚴重的貧血。相比瘧疾帶來的死亡陰影，貧血算得了啥呢？
因此，雖然瘧疾凶猛，但人類也在反擊，只不過代價昂貴——在自然選擇中，一代代人倒在了瘧疾腳下。
Round 2
進入大航海時代，
人類獲得道具「金雞納樹」並提取了「奎寧」，
工業時代，道具升級，合成了與奎寧結構相近的抗瘧藥「氯喹」。
瘧原蟲使用技能「變異」提高了抗藥性，氯喹效果降低。
人類使用技能「諾貝爾獎」，並獲得道具「青蒿素」。
瘧原蟲再度使用「變異」變異技能嘗試提高抗藥性。
戰局變得膠著了起來……
在秘魯的傳說中，Loxa地區的一次地震，讓周邊的大量金雞納樹落入湖中，導致湖水擁有了治愈神秘發燒疾病的能力。此後，當地人學會了使用金雞納樹皮治療瘧疾。幸運的是，金雞納樹皮中，真的含有有效的抗瘧成分——奎寧<3>。
金雞納樹 | Public domain
伴隨著大航海時代的到來，奎寧這種特效藥傳遍了全球。1693年，樹皮磨成的金雞納霜，甚至拯救了地球對面的大清朝皇帝康熙。憑借化工優勢，德國科學家在1934年人工合成了結構和奎寧十分相似的抗瘧藥——氯喹。
盡管瘧原蟲不如病毒一般，突變能力強大，但伴隨抗瘧藥物的使用，瘧原蟲也逐漸產生了抗藥性。
後續研發的多種藥物，包括乙胺嘧啶、青蒿素等，在一定程度上都面臨耐藥問題<4>。可以說，只要一種藥物使用的時間夠久，瘧原蟲就能進化相應的耐藥株。
藥物終究是有極限的，因此，人類不能僅僅依靠藥物治療來對抗瘧疾。
瘧疾的兩個宿主分別是蚊子與人類，滅蚊與隔絕蚊子，也是很好的防治瘧疾手段。
世衛組織所編纂的瘧疾病媒控制指南中，強烈建議在瘧疾肆虐地區使用噴塗殺蟲劑（擬除蟲菊酯與胡椒基丁醚同時使用）的蚊帳，或者在室內噴灑滯留殺蟲劑<5>。這兩種方法在對擬除蟲菊酯抗低的地區，能殺滅60%-90%的蚊子。即便在抗性較高的地區，也能殺滅近30%的蚊子。再加上蚊帳的物理隔絕，部分地區蚊子吸血成功率甚至可以低至10%以下<6>。
滅蚊與隔絕蚊子，也是很好的防治瘧疾手段 | Pixabay
但直至今日，即便有了藥物與阻斷傳播的手段，2019年仍有2.29億人次瘧疾病例，死亡超過40萬人。其中超過90%的病例與死亡出現在非洲，幼兒的死亡病例甚至超過六成<7>。
在我們的視線之外，有人還活在瘧疾的陰雲之下。
Round 3
人類研制出了道具「疫苗」，並消滅了天花。
瘧原蟲遠比天花病毒複雜，不怕疫苗道具
人類對疫苗使用技能「升級」，對瘧原蟲十分有效
瘧原蟲血條驟減……
自從牛痘發明以來，人類便有了另一條對抗疾病的道路——疫苗。
疫苗可以讓人的免疫系統，針對不同的病原進行模擬作戰。這樣，當病原進入人體後，立刻就會被消滅。在這條路上，天花便是人類第一個消滅的疾病。
然而，相比天花病毒，瘧原蟲（原生動物門孢子綱下的一類動物）的結構更為複雜。一般來說，病毒可能只有十幾種蛋白，但目前已知的瘧原蟲蛋白質，就超過5000多種。想從瘧原蟲諸多的蛋白質中，找到合適的靶點制作疫苗並不簡單。
同時，瘧原蟲具有極其複雜的生命周期。僅在人體內便可分為紅細胞前期、紅細胞外期、紅細胞內期<8>。不同時期的瘧原蟲，蛋白質表達、形態，以及寄生地點有很大差異，這意味著，針對不同時期的瘧原蟲，可能需要設計完全不同的疫苗。
這些因素，都增加了瘧疾疫苗的研發難度。
但除了技術上的難題，瘧疾疫苗研發還面臨資金短缺的困難。如今，瘧疾肆虐的地區，主要是低收入地區，而這些地區並非售賣疫苗的好市場，制藥公司自然缺乏投資的動力。
研發困難、利潤低，導致瘧疾疫苗的研發人員遠少於其他疫苗<9>。
但是人類的英雄主義，往往源自那些明知不可為而為之的行動。一款有效的瘧疾疫苗，終於問世了。
RTS，S/AS01 （RTS，S）疫苗很可能為人類戰勝瘧原蟲立下汗馬功勞 | Pixabay
2021年10月6日，世衛組織發布了在亞熱帶地區兒童中，廣泛使用瘧疾疫苗RTS，S/AS01 （RTS，S）的建議。
這款疫苗的研發故事，起源於世紀六十年代，核武器的存在讓世界進入了冷戰，但同時核輻射也帶來了生的希望。利用輻射導致的突變，可以讓瘧原蟲毒性減弱。人們希望可以借此制造出低毒瘧原蟲，來制造疫苗。然而，當時利用這種方法，沒制造出合適的蟲株，但它幫助科研人員找到了免疫系統識別並攻擊瘧原蟲的鑰匙——CSP蛋白。1987年，科學家們利用這一蛋白制造疫苗，一做就是35年。
RTS，S/AS01 （RTS，S）疫苗主要針對紅細胞前期的瘧原蟲，可以阻止瘧原蟲從血管中進入肝臟寄生。在2009年-2011年的非洲臨床實驗中，這款疫苗取得了不錯的效果：接種疫苗18個月後，能降低約四成的病患數量。
另一方面，基於輻射減毒制造疫苗的思路也沒有停。一款名為PfSPZ的疫苗便是基於此思路，也在近期的實驗中，也展現了較為不錯的效果與較高的安全性。在新冠疫苗研發中大放異彩的mRNA技術，也被投入到瘧疾疫苗的研發<10>。
然而，RTS，S/AS01 （RTS，S）疫苗能否終結全球的瘧疾？僅憑這一款疫苗，比較難。
雖然RTS，S/AS01 （RTS，S）疫苗能降低約四成病患，但這也意味著其保護率只有30~40%左右，也就是說，想要根除瘧疾，還需要搭配其他的措施，比如藥浸蚊帳、新的抗瘧藥物、完善的疫情監控系統等等。
而這些措施的實現，還需要全球的多邊合作。目前，超過90%的瘧疾發生在非洲大陸最貧困的國家，比如尼日利亞、剛果、烏幹達，這些地方經濟落後、衛生基礎設施薄弱。因此，在防控瘧疾方面，他們需要大量的資金和技術支持。
而且，在全球經濟、文化交流越來越多的今天，瘧疾跨境傳播非常簡單，只要有一個國家還有瘧疾，全球就仍舊面臨瘧疾爆發的風險。所以，消滅瘧疾，需要全球的政府、健康組織以及人道主義機構的重視和合作。
或許，在不遠的將來，在更安全、更有效的疫苗助力下，通過全球多邊合作，瘧原蟲VS人類這場曠日之久的戰爭，將會有結束的可能了。
全球健康與發展守衛計劃
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參考文獻
<1>Virginie Rougeron， Larson Boundenga， Céline Arnathau， Patrick Durand， François Renaud， Franck Prugnolle， A population genetic perspective on the origin， spread and adaptation of the human malaria agents Plasmodium falciparum and Plasmodium vivax， FEMS Microbiology Reviews， 2021；， fuab047， https：//doi.org/10.1093/femsre/fuab047
<2>Deb Roy R。
Malarial Subjects： Empire， Medicine and Nonhumans in British India， 1820–1909。
Chapter 2
<3>Brabin， B。
Analysing malaria events from 1840 to 2020： the narrative told through postage stamps。
Malar J 20， 399 （2021）。
https：//doi.org/10.1186/s12936-021-03932-7
<4>Wang J， Xu C， Liao FL， Jiang T， Krishna S， Tu Y。
A Temporizing Solution to 「Artemisinin Resistance」。
N Engl J Med。
2019 May 30；380（22）：2087-2089。
doi： 10.1056/NEJMp1901233。
Epub 2019 Apr 24。
PMID： 31018065。
<5>Guidelines for Malaria Vector Control。
Geneva： World Health Organization； 2019。
Recommendations。
Available from： https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK538116/
<6>Gleave K， Lissenden N， Chaplin M， Choi L， Ranson H。
Piperonyl butoxide （PBO） combined with pyrethroids in insecticide‐treated nets to prevent malaria in Africa。
Cochrane Database of Systematic Reviews 2021， Issue 5。
Art。
No。： CD012776。
DOI： 10.1002/14651858.CD012776.pub3。
Accessed 17 October 2021。
<7>https：//www.who.int/news/item/06-10-2021-who-recommends-groundbreaking-malaria-vaccine-for-children-at-risk
<8>劉淩雲，鄭光美。
普通動物學 第4版
<9>https：//www.cdc.gov/malaria/malaria_worldwide/reduction/vaccine.html
<10>https：//doi.org/10.1371/journal.pmed.1001685
<11>Nussenzweig RS， Vanderberg J， Most H， Orton C。
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Nature。
1967；216（5111）：160-2。
