2022年03月02日 10:25
【科學快訊】
來源：knowablemagazine
撰文：Amber Dance
翻譯：葉子
骨細胞、成骨細胞和破骨細胞一同管理著骨頭的成型和分解。
骨頭對我們的重要性不言而喻。它們讓我們的身體保持直立、為身體內髒提供保護、讓我們可以移動肢體，更是為身體提供支撐、不會在地上堆成一攤。年齡尚小時，骨頭會與我們一起成長，骨折後也很容易恢複。但隨著年齡的增長，骨頭也會變得越來越脆弱，往往一摔就會骨折，甚至還要做機械置換。
骨頭的結構性功能已經很豐富了，但它的作用還遠不止於此。我們的骨頭還儲存了大量的鈣、磷和礦物質，對神經和細胞功能具有至關重要的作用。此外，骨髓每天會產生上千億個血細胞，用於輸送氧氣、對抗感染、凝結傷口流血，以及其它構成軟骨和脂肪組織的細胞。
而這還遠遠不夠。近幾十年來，科學家發現骨頭還會參與和其它身體部位之間的複雜化學交流，包括腎髒、大腦、脂肪和肌肉組織、甚至消化道菌群等等。就好像你突然發現，家裏的牆體龍骨和梁會和面包機交流一樣。科學家還在破解骨細胞向其它器官發送信號的方式、以及解讀和響應外來分子信息的方式。臨床科學家已經在思索如何利用這種細胞交流研發骨骼保護或強化的新方法了。
這是一個全新的探索領域，這些近期研究讓科學家意識到，骨頭的動態遠比之前所想的豐富得多，骨頭可不是石頭。
骨頭有「話」說
骨頭是一種獨特的組織，不僅包含可增加骨骼強度的細胞，還含有將其分解的細胞，使骨頭在童年時期可以持續生長、並且在一生中實現斷骨再生。負責搭建骨頭的細胞名叫成骨細胞，負責分解的叫做破骨細胞。當二者的作用失去平衡，就會造成骨質過少（或過多）。例如，當新骨的合成速度跟不上舊骨退化時，就會發生骨質疏松，骨頭變得松散、脆弱。
除了成骨細胞和破骨細胞外，骨頭中還含有另一類細胞，名叫骨細胞。雖然這類細胞占了骨頭中細胞總數的90%以上，但一直未開展深入研究。直到20年前，一位名叫琳達·伯恩瓦德的細胞生物學家對其產生了興趣。同事們勸她不要浪費時間，因為骨細胞也許只承擔了感知機械力和調節骨骼重塑這樣平平無奇的功能，除此之外毫無特殊之處。
但伯恩瓦德還是決定一探究竟。她和其他研究人員發現，骨細胞的確具有感知機械荷載的功能。但她也指出：「其功能遠遠不止這些。」她將骨細胞對腎髒、胰髒和肌肉的重要性撰寫成文，在2006年首次發表了關於骨細胞與其它器官之間交流的報告，其中指出，骨細胞會產生一種名叫FGF23的生長因子。這種分子會順著血流到達腎髒。如果體內FGF23過多（有一類遺傳性佝僂病就會發生這種情況），腎髒就會將過多的磷排放到尿液中，導致體內這種基本礦物質流失，引起軟骨病、肌無力或肌僵、以及牙齒問題。
大約在伯恩瓦德開展骨細胞研究的同一時間，生理學家傑拉德·卡森蒂也開始研究骨重建與能量代謝之間的關系。他猜測二者之間可能存在某種關聯，因為骨的破壞和重建是個十分耗能的過程。
在2000年的一項研究中，卡森蒂分析了一種名叫「瘦素」的激素與上述兩種生物學過程之間的關聯。瘦素由脂肪細胞產生，主要作用是抑制食欲。在進化過程中，它與骨頭差不多是同一時間出現的。而卡森蒂在小鼠實驗中發現，瘦素會對大腦產生影響、暫停骨重建過程。
通過這種方法，早期的有骨生物可以在缺少食物時同時抑制食欲和骨生長，從而將能量節省下來、用於開展日常功能。
研究團隊用X光掃描了幾名體內由於基因突變缺少脂肪細胞（因此缺少瘦素）的兒童的手骨和腕骨。根據放射醫師的判斷，他們的骨齡都比真實年齡大了幾個月、甚至幾年。說明在缺少瘦素的情況下，他們的骨骼會加速生長，體現出骨密度較高等大齡骨骼特征。
骨骼還可以反映身體對能量的利用情況，體內缺少骨鈣蛋白的小鼠的血糖水平調節能力較差。骨鈣蛋白會通過影響性激素分泌提高男性生育能力、通過改變大腦神經遞質水平提高學習能力和記憶力、還可在鍛煉時增強肌肉功能。
骨鈣蛋白只是一個小小的分子，承擔的功能卻如此多種多樣，這些都與早期脊椎動物為了生存產生的一種應激反應有關。骨鈣蛋白的這些效果可以提高早期脊椎動物遭遇天敵時的存活率，如利用睾酮增強能量水平和肌肉功能等。這樣一來，它們不僅更容易逃脫，事後還能回憶起（並且避開）上次遭遇天敵的地點。
研究人員利用基因編輯技術培育了一批體內缺乏骨鈣蛋白的小鼠，在它們身上開展了上述研究。後來又有幾家實驗室通過不同方法成功複制了他的研究結果。然而，幾家美國和日本的實驗室用其它血線的小鼠開展實驗時（體內均無法合成骨鈣蛋白），並未觀察到該分子對生育能力、血糖調節或肌肉質量的影響。科學家還未能對這種差異給出解釋，「應激反應」假說也因此產生了一定爭議性。
無論骨鈣蛋白是否在脊椎動物進化中發揮了關鍵作用，這些研究都對其他科學家產生了啟發，激勵更多人開始研究骨頭與其它身體部位之間的交流。
物理力和化學信息都可以幫助骨頭與其它器官開展交流。
肌肉與骨頭之間的交流
在身體運動過程中，骨頭和肌肉是一對好搭檔，會進行各種物理互動。肌肉會拉拽骨頭，隨著肌肉長得更大、更強壯，骨頭為了抵抗肌肉拉力的增長，也會變得更大、更強。骨頭通過這種方法對身體需求進行適應，使骨頭和肌肉一直保持有效合作。
但科學家發現，二者之間還會進行化學交流。例如，骨骼肌細胞會產生一種名叫肌肉生長抑制素的蛋白質，防止肌肉長得過大。而研究人員在齧齒動物實驗和人體觀察中發現，該物質還會抑制骨質量的增長。
在鍛煉時，肌肉還會合成一種名叫β-氨基異丁酸的分子，會影響脂肪和胰島素對能耗增加的反應。伯恩瓦德還發現，該分子可以減輕細胞代謝副產物——活性氧對骨細胞的傷害。被長期限制行動的年輕小鼠原本會出現骨骼和肌肉萎縮，但為其提供額外的β-氨基異丁酸，便可使骨骼與肌肉保持健康。
在進一步研究中，伯恩瓦德和同事們還發現了另一種在會鍛煉時增多的分子——鳶尾素。在體外培養時，該物質有助於骨細胞保持活性；並且在動物體內，該分子對骨重建還有促進作用。
此外，這種交流並不是單向進行的。骨細胞反過來也會定期產生前列腺素E2，促進肌肉生長。當骨頭感受到肌肉牽拉增強時，就會增加這種分子的分泌。
圖中的脊椎模型展示了相對健康的骨頭（組織較密集）和患骨質疏松的骨頭（組織較松散）。
骨頭與腸道之間的交流
我們體內所含的微生物細胞數量幾乎和人體細胞一樣多。腸道菌落就像另一個器官一樣，發揮著獨特的作用。它們可以幫助我們消化食物和預防有害細菌感染，還能和其它器官進行交流，也包括骨頭在內。
到目前為止，骨頭與腸道菌群之間的交流似乎是單向的。目前還沒有人觀察到骨頭向腸道菌群傳遞信息，但骨骼可以從腸道處得到許多有用信息。例如，在發生嚴重食物中毒時，我們需要動用全身資源來對抗感染，此時就不是骨骼生長的最佳時機了。
骨頭與菌群之間的關聯最早可從2012年的一項研究中看出端倪。該研究使用的小鼠全部在無菌環境中培養，體內沒有任何微生物。它們體內的破骨細胞含量更少，因此骨量更大。而為這些小鼠補充了腸道菌群後，其骨質在短期內迅速恢複到了正常水平。
但長期影響卻略有不同。這些微生物釋放的短鏈脂肪酸導致肝髒和脂肪細胞制造了更多的IGF-1生長因子，反而促進了骨頭的生長。
腸道菌群似乎還會對另一種影響骨頭的信號起到調節作用：甲狀旁腺素。該激素可以調節骨頭的生成和分解。但只有當小鼠體內腸道菌群數量較多時，甲狀旁腺素才會促進骨頭生長。腸道微生物可產生一種名叫丁酸鹽的短鏈脂肪酸，能夠推動這一過程的發生。（順便一提，成骨細胞產生的FGF23會對甲狀旁腺產生影響，使之減少甲狀旁腺素的分泌。）
雖然科學家近年來發現了腸道菌群的多種重要作用，但從未想過它們還會對骨骼產生影響。麥卡貝指出，如今我們已經清楚地意識到，骨頭細胞與腸道菌群之間存在多種複雜的聯系，至於這些聯系究竟有多複雜、以及對我們的整體健康有何影響，研究人員的探索才剛剛開始而已。
醫學意義
以上發現最令人激動之處在於，這或許可以幫助我們找到全新的骨頭治療方法，讓藥物作用於身體的不同部位。
據估測，50歲以上人群中有將近13%的人患有骨質疏松，雖然有幾種藥物可以延緩骨頭的分解、或者促進骨頭的生長，但都有副作用，藥效也較差。所以我們需要找尋全新的治療方式。
我們首先可以考慮從腸道入手。益生菌、以及發酵乳制品等含有特意培育的微生物的食品都有助於打造健康的腸道菌群。羅伊氏乳杆菌可以幫助小鼠對抗抗生素治療後的骨質流失情況。另一支研究團隊則在已停經的女性（最容易患骨質疏松的群體）身上嘗試了三種乳酸菌的組合，結果在為期一年的研究期間，治療組沒有一人發生骨質流失，安慰劑組則「無一幸免」。
與傳統方法不同，還有一種增強骨頭恢複力的藥物療法，該方法並非通過增加骨質、或預防骨頭分解來達到目的。在其此前開展的一系列實驗中，研究人員利用抗生素對小鼠的腸道菌群造成幹擾，但並非將其趕盡殺絕，這將導致小鼠發生骨質流失，但結果卻令所有人大吃一驚。「骨頭的密度和大小都沒有發生變化，骨頭的強度卻有所改變。」服用抗生素的小鼠骨頭變得更加脆弱易折。
研究團隊在進一步調查中發現，小鼠服用抗生素後，腸道細菌產生的維生素K大大減少，因此到達大腸、肝髒和腎髒的維生素K都比正常情況要少。而這導致骨頭中的礦物晶體形狀有所改變。攝入額外的維生素K（如補充腸道菌群、或多吃綠葉蔬菜等）是否有助於骨頭礦物質結晶的形成？如果可以通過補充菌群來解決，服用益生菌、甚至接受糞便移植或能起到一定幫助。
脂肪細胞分泌的瘦素會通過對大腦的影響減緩骨頭形成的速度，接收到瘦素後，大腦會釋放出一種信號，激活骨頭細胞中的β腎上腺素能受體，抑制成骨細胞、激活破骨細胞。
體內多處都存在同樣的β腎上腺素能受體，包括心髒在內。β腎上腺素能受體阻斷藥就是一種常見的降壓藥。研究人員想弄清這些藥物能否預防骨質疏松，於是在155名停經女性身上嘗試了幾種不同的阻斷藥物，其中兩種似乎的確對骨頭起到了強化作用。目前正在開展一項包含420名女性受試者的大規模研究。在為期兩年的實驗中，一半受試者服用其中的一種藥物——阿替洛爾，另一半則服用安慰劑。科學家將持續監督她們髖部和下部脊椎的骨密度變化情況。
隨著年齡的增長，骨頭中積累的老舊骨細胞越來越多。這些細胞會產生炎症，而炎症反過來又會影響到骨頭的正常生成和分解，破壞二者之間的平衡，最終誘發骨質疏松。
而所謂的「返老藥」（Senolytics）可以讓這些老舊細胞殺死自己。例如在對年老小鼠的研究中，這類藥物可以增加骨量、提高骨頭強度。此外還在開展的另一項臨床試驗中，有120名70歲以上女性參與，意在測試「返老藥」促進骨頭生長、或減少骨頭破壞的能力。
對於骨頭與身體各處之間的交流，科學家仍有許多要學。假以時日，這些研究或許能催生出更多療法，使骨骼和其它身體部位保持健康、強壯。
但我們至少已經明白，骨骼的作用絕不僅僅是一套機械骨架。骨頭會根據身體需求、不斷重塑自身，還會與身體其它部位保持密切交流。骨頭身兼多職、影響廣泛，是我們日常基礎活動的「幕後英雄」。
所以下次你喝酸奶時、鍛煉身體時、甚至上廁所時，一定要花點時間感謝一下自己的骨頭，謝謝它們積極響應腸道微生物發出的信號、與肌肉進行密切交流、阻止你體內的磷白白流進下水道。
