帕博利珠單抗未能延長胃/胃食管結合部癌症患者總生存

編譯：biubiugirl

來源：腫瘤資訊

晚期胃癌患者一線治療後進展者結局通常不佳，而且二線治療的選擇十分有限。但隨著免疫檢查點阻滯劑的問世，多種腫瘤的治療模式發生了變化。在晚期胃癌治療後進展的患者中，免疫檢查點阻滯劑是否能同樣複製在其他腫瘤中的奇蹟呢？KEYNOTE-061研究給了我們答案。遺憾的是，即使是在PD-L1聯合陽性評分≥1的復發的晚期胃癌或胃食管結合部癌患者中，帕博利珠單抗二線治療並未能延長其總生存。

背景

對於體力狀況良好的晚期或轉移性胃癌或胃食管結合部癌患者，一線治療方案建議使用鉑類和氟尿嘧啶聯合化療，有HER2過表達的患者也應接受曲妥珠單抗的治療。一線治療後進展的患者通常結局較差，二線治療的選擇包括多西他賽、紫杉醇或伊立替康，以及VEGFR2單抗（雷莫蘆單抗）單藥或聯合紫杉醇治療。

近年來，以免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治療已經徹底顛覆了晚期腫瘤的治療模式。在胃癌組織中也觀察到了PD-L1的過表達，使抑制PD-1通路成為治療胃或胃食管結合部癌患者的新靶點。

在2期KEYNOTE-059研究中，在既往接受治療的胃癌患者中，帕博利珠單抗具有抗腫瘤活性和可控的安全性。二線或多線治療後進展的晚期胃癌患者接受帕博利珠單抗治療的有效率為11.6％，在PD-L1聯合陽性評分（CPS）≥1的患者中有效率為15.5％，作為第三線治療的患者中為22.7％。由於療效良好，FDA批准帕博利珠單抗用於治療表達PD-L1（CPS≥1）的接受兩種或以上治療（包括含鉑和含氟尿嘧啶的化療以及HER2

/neu-靶向治療）後進展的復發性局部晚期或轉移性胃或胃食管結合部腺癌患者。

本研究比較了帕博利珠單抗對比紫杉醇治療鉑類和氟尿嘧啶一線化療後進展的晚期胃癌或胃食管結合部癌患者的療效。

方法

這項隨機、開放標籤的Ⅲ期研究在30個國家的148個醫療中心進行。

研究設計

入組標準：18歲以上，組織學或細胞學確診為轉移或局部晚期但無法切除的胃或胃食管交界部腺癌，使用鉑類和氟尿嘧啶一線治療後，HER2陽性腫瘤的患者中使用曲妥珠單抗後進展，ECOG評分0或1，並可為評估PD-L1提供腫瘤樣本。研究最初，患者無論PD-L1表達狀態如何均被納入研究。在入組489名患者後，獨立數據監測委員會建議將入選標準限制在PD-L1 CPS為1或更高的患者。

排除標準：鱗狀細胞癌或組織學未經證實，既往接受過任何PD-1、PD-L1或PD-L2抑制劑治療，以及需要全身治療的活動性自身免疫疾病。

隨機化與盲法

使用中央交互式語音應答和整合的網絡應答系統對患者按1：1比例進行隨機分配，接受每3周靜脈注射帕博利珠單抗200mg / m2或每4周的第1、8和15天靜脈注射紫杉醇80mg / m 2。

隨機序列由計算機隨機列表生成器生成。根據地區（歐洲，以色列，北美，澳大利亞vs亞洲vs世界其他地區）和ECOG評分（0 vs 1）對前125名患者進行分層。協議修正後，其餘467名患者按照地理區域（同前）、一線治療後進展時間（<6個月vs ≥6個月）和PD-L1 CPS（<1 vs ≥1）進行分層。每層分為四個區組。

評估

每6周進行一次影像學檢查，由設盲的獨立中央根據RECIST v1.1標準進行評價。在腫瘤組織樣本中評估PD-L1表達，並使用CPS測量，CPS定義為PD-L1陽性細胞（腫瘤細胞、淋巴細胞和巨噬細胞）的數目占腫瘤細胞總數的比例乘以100。對樣本評估DNA錯配修復突變狀態。

結局與統計學

主要終點為PD-L1 CPS≥1的患者的OS和PFS。次要療效終點包括：PD-L1 CPS ≥1的患者和總人群的有效率和反應持續時間，總人群的OS和PFS，總人群的安全性等。對OS、PFS和反應率進行ITT分析，在完全或部分有效的患者中評估療效持續時間，在至少接受過一次治療的患者中評估安全性。

研究預計在PD-L1 CPS≥1的患者中兩組治療的OS和PFS會產生差異，假設紫杉醇組的OS為7.5個月（基於RAINBOW研究），入組時間14個月，兩組HR為0.67，年失訪率為2%，計算所需PD-L1

CPS≥1的患者樣本量為360，統計效能91%，單側α=0.025，OS的α=0.0215，PFS的α=0.0035，只要帕博利珠單抗的療效滿足任一主要研究終點即可。期終分析時觀察到CPS≥1的患者中有326例死亡，OS的統計學顯著性閾值為p = 0.0135（單側）。

結果

在2015年6月4日至2016年7月26日之間，共有592名患者納入研究，帕博利珠單抗組n=296，紫杉醇組n=296，兩組分別有294和276名患者接受至少1個周期治療。在PD-L1 CPS≥1的395名患者中，196名患者接受帕博利珠單抗，199名患者接受紫杉醇。截至2017年10月26日，總人群的中位隨訪時間為7.9個月，CPS≥1的患者為8.5個月。具體流程見圖1

人口學及疾病基線信息見表1。男性、胃腺癌，HER2-陽性及一線治療6個月內進展的患者居多。

數據截止時，CPS≥1的人群中有326名患者死亡（帕博利珠單抗組196名患者中151名<77％>，紫杉醇組199名患者中175名<88％>），帕博利珠單抗未能延長OS（風險比

兩組的療效在CPS≥1的亞組之間無差異，可信區間有重疊（圖2B）。

在研究預設的亞組中，ECOG評分為0和胃食管結合部癌的患者接受帕博利珠單抗的療效更好（ECOG評分為0的患者的中位OS：帕博利珠單抗對比紫杉醇：12.3個月對9.3個月，圖3A；ECOG評分為1的患者的中位OS：5.4個月對7.5個月，圖3B）；事後分析顯示，CPS為10以上的人群，接受帕博利珠單抗的療效優於紫杉醇（中位OS：10.4個月對8個月，HR=0.64，圖3C）；對於存在微衛星不穩定性高的患者，無論其CPS，帕博利珠單抗的療效則更好（中位OS：未達到對8.1個月，HR=0.42）。在預設的CPS小於1的亞組中，HR為1.2（0·89–1·63），帕博利珠單抗對比紫杉醇的中位OS為4.8個月對8.2個月。

在PD-L1 CPS≥1的人群中，361名患者疾病進展或死亡，其中帕博利珠單抗組177名（90％）和紫杉醇組中84名（94％）。帕博利珠單抗與紫杉醇PFS的HR為1.27（95％CI 1.03-1.57;圖4）。帕博利珠單抗治療組的中位無進展生存期為1.5個月（95％CI 1.4-2.0），紫杉醇治療組為4.1個月（3.1-4.2）。PD-L1

CPS小於1的人群中PFS的HR為2.05（95％CI 1.50-2.79）。

在PD-L1

CPS≥1的患者中，帕博利珠單抗組和紫杉醇組分別有31名（16％）和27名（14％）患者觀察到反應；兩組分別有7例（4％）和5例（3％）患者觀察到完全反應。帕博利珠單抗組的療效比紫杉醇組持久，中位療效持續時間18.0個月對5.2個月。事後分析顯示，微衛星不穩定性高的腫瘤在帕博利珠單抗組與紫杉醇組的有效率分別為47%對17%。與OS的結果相似，帕博利珠單抗也未能延長患者的PFS。並且如預期，帕博利珠單抗在總人群中的療效不及CPS≥1患者的療效，療效持續時間在總人群中與在CPS≥1的患者中相似。研究者評估的PFS、疾病進展時間以及有效率均與獨立中央評估一致。

在至少接受一次方案治療的570名患者中，無論PD-L1

CPS如何，其中至少接受一劑帕博利珠單抗的294名患者的平均治療時間為4.4月，接受至少一劑紫杉醇的276例患者的平均治療時間為3.5個月。治療引起的不良事件發生率在帕博利珠單抗組為53％，紫杉醇組為84％（表2）。其中3-5級不良事件在帕博利珠單抗組中有42例（14％），紫杉醇組中有96例（35％），並分別導致9例（3％）和15例（5％）患者停止治療。由於治療導致的死亡在帕博利珠單抗組有3名（1％）（結腸炎，間質性肺病），在紫杉醇組中1名（<1％）（肺栓塞）。

結論

帕博利珠單抗對比紫杉醇二線治療PD-L1 CPS≥1的晚期胃癌或胃食管結合部癌患者，並未顯著改善患者的總生存。但帕博利珠單抗比紫杉醇的安全性更好。

參考文獻

Shitara K, Özgüroğlu M, Bang Y-J, et al: Pembrolizumab versus paclitaxel for previously treated, advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (KEYNOTE-061): a randomised, open-label,

controlled, phase 3 trial. The Lancet

責任編輯：腫瘤資訊-賈老師

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