作者：Cathy
導言：小細胞肺癌(SCLC)占所有肺癌的15%～20%，相較於其他類型的肺癌，小細胞肺癌有更好的化療及放療療效。但因為小細胞肺癌確診時腫瘤很可能已經廣泛擴散，小細胞肺癌往往很難治愈 。
目前，人們普遍認為小細胞肺癌患者大概率是由於接觸了煙草，而產生了易感性。
近日，美國國家癌症研究所（NCI）、喬治敦大學和沃爾特·裏德國家軍事醫學中心的研究人員已經確定，小細胞肺癌（SCLC）是一種遺傳病，這一發現可能為相應的基因療法帶來飛躍式的發展。
該研究於2021年1月27日發表於《科學轉化醫學》雜志，題為“Whole-exome sequencing reveals germline-mutated small cell lung cancer subtype with favorable response to DNA repair–targeted therapies”。
DOI：10.1126 / scitranslmed.abc7488
在該研究中，研究人員對77位SCLC患者和10位肺外小細胞癌（EPSCC）患者的種系外顯子組（germline exomes）進行測序，以評估受試者對SCLC的遺傳敏感性。他們檢測了607個基因，在43.7％的患者中的35個癌症易感基因中發現了42個有害突變。然後，在79名SCLC患者的獨立隊列中驗證了這些發現。
研究人員觀察到14個腫瘤中有3個（21.4％）腫瘤的雜合性喪失，這一突變的鑒定，影響了9名（10.3％）患者的醫療管理和家庭成員檢測。
研究人員還表示，與健康對照組相比，非選擇性SCLC患者更可能攜帶RAD51D、CHEK1、BRCA2和MUTYH致病突變，並且種系基因型與一級相對癌症或肺癌的可能性顯著相關，而且經過鉑類化療後，無複發生存期更長。
該研究的通訊作者兼NCI研究人員Anish Thomas表示，這項研究具有兩個非常重要的含義：一個與SCLC的療法有關，另一個與SCLC的病因有關。他表示：“幾十年來，醫生對SCLC患者一直采用一種一成不變的療法，對所有患者在診斷和複發時均采用相同的治療方法，但其結果令人失望。種系基因型分析可以為一些數量少但很重要的小細胞肺癌患者提供個性化的治療選擇。”
此外，研究數據表明，人們必須重新考慮這種疾病完全與煙草相關的觀點，因為種系基因型似乎在SCLC腫瘤的形成中起著重要作用。Thomas說：“通過針對與這些遺傳突變相關的癌症篩查和預防措施，對攜帶癌症易感種系突變的小細胞肺癌患者的家庭成員進行種系檢測，可能挽救成千上萬的生命。”
為了探索SCLC和EPSCC的遺傳基礎並鑒定出潛在的易感基因，研究人員對87位非選擇性患者的外顯子組進行了測序，並將致病種系突變的頻率與外顯子組整合數據庫（ExAC Aggregation Consortium，ExAC）隊列的53105名無癌的非芬蘭歐洲個體進行了比較。
大多數患者現在或先前吸煙，但有8位是從未吸煙者，其中3人有非肺原發灶。當研究人員對607個基因的變異進行深入的人工分析時，他們發現了1131個非沉默突變，其中6個是致病的，45個可能是致病的，880個意義不確定，200個是良性或可能是良性的。排除非癌症基因的突變後，在35個基因中總共鑒定出42個致病或可能致病的突變。
研究人員發現，大多數常見的突變基因與DNA修複途徑有關，其餘基因參與生長因子受體、細胞周期、Wnt、轉運體、DNA甲基化等途徑。
在整個隊列中，共有38名患者（43.7％）在35個癌症易感基因中攜帶了致病性或可能致病性的種系突變。3名患者有一個以上的致病種系突變。根據一位癌症遺傳學家的二次回顧，9名患者的種系基因型影響了他們對高危家庭成員的醫療管理和檢測。此外，隊列中11.5%的患者在ACMG推薦的次要發現基因中存在有害突變，10.3%的患者在24個ACMG定義的癌症基因中存在有害突變，在77個癌症易感基因中19.5%的患者存在致病性突變。
研究人員還特別發現，作為DNA修複基因的RAD51D、CHEK1和BRCA2中遺傳的功能喪失突變在SCLC患者中比在對照組中更為頻繁。
這些發現表明，小細胞肺癌的致癌作用不僅受煙草暴露驅動，而且還可能受種系遺傳背景的影響。研究結果確定了SCLC患者的亞型，其中種系基因型可以指導預後和靶向治療的選擇。
