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腸道菌群紊亂產生的內毒素是肝癌發生的推手

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更新日期：2022年5月25日
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肝髒組織，是導致肝癌的重要原因。 近年來大量的研究表明，腸道菌群的改變以及腸道菌產生的細胞內毒素lipopolysaccharides (LPS)在肝病的發生發展中起著重要的作用，特別是脂肪肝進展為肝纖維化和肝癌過程中起到重要作用。 賈偉教授發現其中Bacteroides spp.以及 Bacteroidesvulgatus, Desulfovibriospp.正是生產細胞內毒素LPS的菌群。 恢複腸道微生態——通過飲食以及益生菌，針對性地富聚與產生LPS以及與肝髒病理特性負相關的有益菌，抑制產生LPS、與肝髒病理特性正相關的有害菌——很可能是預防與治療慢性肝病及肝癌的一種全新的策略。 內容如下。

脂肪肝進展為肝纖維化和肝癌過程中腸道菌群的特征性變化
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是現在西方國家肝髒疾病的首位原因，非酒精性脂肪肝的患病率在過去 20 年中翻了一番。 在我國，非酒精性脂肪肝已經取代病毒性肝炎成為第一大肝病，如何有效防治非酒精性脂肪性肝病已經成為國際研究的熱點問題。 
NAFLD的病理進程是一個不斷加重、惡化的過程，從最初的單純性脂肪性病變（Steatosis），到非酒精性脂肪性肝炎（NASH），可以進一步發展為肝纖維化（Fibrosis）/ 肝硬化（Cirrhosis），甚至肝細胞癌（HCC）。 近年來大量的研究表明，腸道菌群的改變以及腸道菌產生的細胞內毒素lipopolysaccharides (LPS)在肝病的發生發展中起著重要的作用，早在2008年我們在Nature Reviews Drug Discovery撰文提出腸道菌群將成為很多慢性病的治療靶點，八年來，基於調控腸道菌群為策略的疾病治療和研究在世界範圍方興未艾，腸道菌正越來越成為乾預包括肝髒疾病在內的代謝性疾病的重要靶點。

最近，我們（賈偉教授實驗室）采用國際上最新的與人類非酒精性脂肪性肝病進展高度相似的小鼠肝癌模型——鏈脲佐菌素（鏈脲黴素）聯合高脂飲食誘導的NASH-HCC C57BL/6J小鼠模型，研究肝癌進程中腸道菌群以及LPS的變化。 該模型小鼠在6周後出現脂肪肝，8周後出現脂肪性肝炎，12周後出現肝纖維化，20周時全部發展為肝癌。 研究人員采集了上述4個時間點的小鼠糞便，通過16S rDNA焦磷酸測序，分析了整個肝病進展過程中腸道菌群的變化。

研究結果發現，在肝髒疾病的不同病理階段，小鼠的腸道菌呈進展性變化。 在門水平上，厚壁菌和放線菌的相對豐度與對照組比顯著增加且隨肝病進展先升高後降低，擬杆菌和變形菌的相對豐度與對照組比則顯著降低且隨肝病進展逐漸降低，厚壁菌與擬杆菌的比值隨肝病進展逐漸升高；在種水平上，Atopobium spp., Bacteroides spp., Bacteroides vulgatus,Bacteroides acidifaciens, Bacteroides uniformis, Clostridium cocleatum,Clostridium xylanolyticum 和 Desulfovibrio spp.在模型組的豐度均明顯升高。 
進一步的相關性分析發現，一些可能的有益菌如Akkermansiaspp., Christensenella spp., Coprococcus clostridium phytofermentans,Lactobacillus intestinalis, Moryella spp., Oscillibacter spp., Paraprevotellaspp., 和Parasutterellaspp.與血漿、肝髒、糞便LPS及病理生理指標如肝重與體重比、血漿總膽汁酸、肝髒總膽汁酸、血糖以及甘油三酯水平呈明顯負相關，而一些可能的致病菌如Atopobium spp., Bacteroides acidifaciens, Bacteroides spp.,Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Clostridium cocleatum, Clostridiumxylanolyticum, 和Desulfovibrio spp.與血漿、肝髒、糞便LPS及病理生理指標如肝重與體重比、血漿總膽汁酸、肝髒總膽汁酸、血糖以及甘油三酯水平呈明顯正相關。 其中Bacteroides spp.以及 Bacteroidesvulgatus, Desulfovibriospp.正是生產細胞內毒素LPS的菌。

該研究結果揭示了在非酒精性脂肪肝發展為肝癌進程中幾個關鍵節點的腸道菌群的動態變化，觀察了肝髒疾病和肝癌發生、發展過程中腸道菌-宿主之間的交互作用，表明腸肝軸在肝髒疾病的發生發展中具有至關重要的作用。 恢複腸道微生態——通過飲食以及益生菌，針對性地富聚與產生LPS以及與肝髒病理特性負相關的有益菌，抑制產生LPS、與肝髒病理特性正相關的有害菌——很可能是預防與治療慢性肝病及肝癌的一種全新的策略。

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肝髒組織，是導致肝癌的重要原因。近年來大量的研究表明，腸道菌群的改變以及腸道菌產生的細胞內毒素lipopolysaccharides (LPS)在肝病的發生發展中起著重要的作用，特別是脂肪肝進展為肝纖維化和肝癌過程中起到重要作用。賈偉教授發現其中Bacteroides spp.以及 Bacteroidesvulgatus, Desulfovibriospp.正是生產細胞內毒素LPS的菌群。恢複腸道微生態——通過飲食以及益生菌，針對性地富聚與產生LPS以及與肝髒病理特性負相關的有益菌，抑制產生LPS、與肝髒病理特性正相關的有害菌——很可能是預防與治療慢性肝病及肝癌的一種全新的策略。內容如下。

脂肪肝進展為肝纖維化和肝癌過程中腸道菌群的特征性變化

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是現在西方國家肝髒疾病的首位原因，非酒精性脂肪肝的患病率在過去 20 年中翻了一番。在我國，非酒精性脂肪肝已經取代病毒性肝炎成為第一大肝病，如何有效防治非酒精性脂肪性肝病已經成為國際研究的熱點問題。

NAFLD的病理進程是一個不斷加重、惡化的過程，從最初的單純性脂肪性病變（Steatosis），到非酒精性脂肪性肝炎（NASH），可以進一步發展為肝纖維化（Fibrosis）/ 肝硬化（Cirrhosis），甚至肝細胞癌（HCC）。近年來大量的研究表明，腸道菌群的改變以及腸道菌產生的細胞內毒素lipopolysaccharides (LPS)在肝病的發生發展中起著重要的作用，早在2008年我們在Nature Reviews Drug Discovery撰文提出腸道菌群將成為很多慢性病的治療靶點，八年來，基於調控腸道菌群為策略的疾病治療和研究在世界範圍方興未艾，腸道菌正越來越成為乾預包括肝髒疾病在內的代謝性疾病的重要靶點。

最近，我們（賈偉教授實驗室）采用國際上最新的與人類非酒精性脂肪性肝病進展高度相似的小鼠肝癌模型——鏈脲佐菌素（鏈脲黴素）聯合高脂飲食誘導的NASH-HCC C57BL/6J小鼠模型，研究肝癌進程中腸道菌群以及LPS的變化。該模型小鼠在6周後出現脂肪肝，8周後出現脂肪性肝炎，12周後出現肝纖維化，20周時全部發展為肝癌。研究人員采集了上述4個時間點的小鼠糞便，通過16S rDNA焦磷酸測序，分析了整個肝病進展過程中腸道菌群的變化。

進一步的相關性分析發現，一些可能的有益菌如Akkermansiaspp., Christensenella spp., Coprococcus clostridium phytofermentans,Lactobacillus intestinalis, Moryella spp., Oscillibacter spp., Paraprevotellaspp., 和Parasutterellaspp.與血漿、肝髒、糞便LPS及病理生理指標如肝重與體重比、血漿總膽汁酸、肝髒總膽汁酸、血糖以及甘油三酯水平呈明顯負相關，而一些可能的致病菌如Atopobium spp., Bacteroides acidifaciens, Bacteroides spp.,Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Clostridium cocleatum, Clostridiumxylanolyticum, 和Desulfovibrio spp.與血漿、肝髒、糞便LPS及病理生理指標如肝重與體重比、血漿總膽汁酸、肝髒總膽汁酸、血糖以及甘油三酯水平呈明顯正相關。其中Bacteroides spp.以及 Bacteroidesvulgatus, Desulfovibriospp.正是生產細胞內毒素LPS的菌。

該研究結果揭示了在非酒精性脂肪肝發展為肝癌進程中幾個關鍵節點的腸道菌群的動態變化，觀察了肝髒疾病和肝癌發生、發展過程中腸道菌-宿主之間的交互作用，表明腸肝軸在肝髒疾病的發生發展中具有至關重要的作用。恢複腸道微生態——通過飲食以及益生菌，針對性地富聚與產生LPS以及與肝髒病理特性負相關的有益菌，抑制產生LPS、與肝髒病理特性正相關的有害菌——很可能是預防與治療慢性肝病及肝癌的一種全新的策略。