親愛的人類，我是PD-1。我是今年諾醫獎的寵兒，關於我的情況，你們知道嗎？
作者丨王建秀
大家好！我叫PD-1。在沒有獲得諾貝爾生理或醫學獎之前，我剛剛小有名氣。聽說在中國，本土企業們都排隊做實驗，擠得頭破血流，連做試驗的患者都不夠用了。
人們都認為我是治療癌症的偉大新藥，其實我只是T細胞上眾多蛋白質中最普通的那一個，PD1抗體才是藥。
Tasuku Honjo
Tasuku Honjo是日本傑出的免疫科學家。是他在芸芸眾生中發現了我，才讓我有機會在癌症治療方面發揮巨大的作用。他因此也獲得了2018年諾貝爾生理學或醫學獎。
1
我屬於免疫系統的人
我出身於名門望族——免疫系統家族。說起我的的親戚，那真是太多太多啦。
人類的紅骨髓可以產生一種叫“造血乾細胞”的神奇細胞。吹個牛也沒關系，所有和血細胞有關的都是由他創造的。
造血乾細胞可以分化出兩類大類細胞。一類分為骨髓群系，一類屬於淋巴群系。
骨髓群系裏面的成員或許你們大家都聽說過，單核細胞、巨噬細胞、嗜中性白血細胞、嗜堿性白血細胞、嗜酸性白血細胞、紅血細胞、巨核細胞和血小板都是這類。
你們人類每次查血象的時候，都會看到這類細胞的數值，他們的變化代表了某些疾病。
好了，接下來就是淋巴群系。淋巴群系裏面有很多功能不同的戰士，有T細胞、B細胞、NK細胞等等。
B細胞自己不能直接殺敵，當他們發現敵情的時候就趕快發出暗號，呼叫T細胞乾掉敵人。
他們可沒有臉盲症，只要見到過一次壞蛋，就能給他們表上標記，讓T細胞這個殺敵大將永久記住這些壞蛋。
T細胞呢，就像是揮舞刀劍的士兵，對前來侵犯者斬盡殺絕。
因為癌症，你們認識了我。其實，我只是眾多蛋白質中的最樸實無華的那個。
癌細胞是人類細胞可恥的叛徒，他們並不是外來侵入的敵人，因此能成功逃離T細胞的眼睛。
在T細胞的眼裏，他們和正常細胞“長得非常像”。可實際上，癌細胞可以無限地增長、瘋狂地蔓延，不受任何限制，還總從正常的組織中，把養分吸走。
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不聽話的刹車：PD-1
我和T細胞的關系太親密了。
T細胞上會有很多蛋白質表達，其中一類呢就屬於去殺殺殺的類型，另一類呢就是屬於停停停的類型。
我就屬於喊“停停停”類型的，要是沒有我，T細胞就可能用力過度敵我不分，把自己的兄弟也當成敵人。
不得不說我們的人類細胞真是最奇妙和偉大的創造。這些殺殺殺和停停停的細胞相互制衡，讓T細胞處於正常運作的狀態。
可惜的是，人體的T細胞並不能很好地識別癌細胞，因為它可以使出很多障眼法，讓T細胞誤以為它是正常的細胞。
我是怎麼讓癌細胞從T細胞眼皮底下逃走的呢？
我的全名叫做Programmed cell death-1 ，CD編號為CD279，屬於CD28大家族裏面的小成員。類似於我們五百年前是一家的道理。
CD28又是什麼呢？T細胞上有許許多多叫做CD**的蛋白質，它們不同程度影響著T細胞工作。其中一個就叫做CD28。CD28就好像一個優雅和傲慢的指揮家，當它發出攻擊信號的時候，T細胞就要開始戰鬥了。
CD28又有很多家族成員，我就是其中之一。不過，我經常會叛變，只要碰到癌細胞這個家夥，我就會發出停止進攻的信號。
3
當PD-1和PD-L1相遇
大家還要知道，我並不是罪魁禍首。還有個和我名字相差無幾的哥們，叫做PD-L1，在人類的正常細胞和癌細胞裏面都可以找到它。
很多癌細胞上都有大量的PD-L1。這就是為什麼很多癌症病人會檢測PD-L1的表達程度。除了PD-L1，還有PD-L2，不過它並不常見。
我和PD-L1暗度陳倉，讓癌細胞逃過了T細胞的攻擊。
我們是怎麼勾肩搭背的呢？坦白了吧！我和癌細胞上的PD-L1互相串聯，一起給T細胞打call，可是它得到的信號是：這是自家兄弟，別動家夥啦！之後，T細胞就會放過這類細胞。
當PD-1和PD-L1相遇，就是腫瘤免疫的最嚴重的腐敗事件
瞧見了沒有，這就是癌細胞的厲害之處！
所以，你們給自己輸入那麼多攻擊性的T細胞真的一點用都沒有！因為，它根本看不見癌細胞啊……這是多麼令人悲傷的事。
只要切斷了我和PD-L1的聯系，T細胞就從昏昏沉沉中覺醒，奮力攻擊癌細胞。T細胞會驚呼：“哎媽！原來這家夥是個可恨的叛徒！”
帶上PD-1抑制劑，讓 T 細胞認清癌細胞本質
終於，在對付癌症方面，人類終於還是發明了一種新藥，去中斷我和PD-L1之間的聯系，人們稱這種新藥為PD1檢查點免疫制劑。
這些藥有的是針對我的，有的是針對PD-L1的，但工作原理都是一樣的，就是切斷我們之間的聯系。
它們都是人類目前治愈癌症最偉大的發明。百時施貴寶的Opdivo，默沙東的Keytruda，羅氏的Tecentriq，阿斯利康的Imfinzi，輝瑞的Bavencio,都屬於這類新藥。
為什麼這種新藥大受歡迎？因為它幾乎是抗癌廣譜藥。舉個例子，美國FDA批准K藥的適應症有：宮頸癌，胃癌，霍奇金淋巴瘤，黑色素瘤，非小細胞肺癌，原發縱隔大B細胞淋巴瘤，鱗狀細胞頭頸癌，MSI-H和dMMR腫瘤和泌尿上皮癌。
當然，PD1也不是萬能神藥。比如，Keytruda 一線治療非小細胞肺癌，不能包含EGFR和ALK突變。而且，PD1的起效率很低，只有20%。現在越來越多的研究正在考慮怎麼把它們和化學療法、放射療法連用，甚至和CTLA-4檢查點免疫制劑聯合使用。
但是，我要小小地謙虛一下，PD1抗體並不是免疫治療檢查點免疫制劑裏面的唯一。
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我還有個親戚叫 CTLA-4
我還有一個遠方親戚，名字叫做CTLA-4。在CD**的家譜裏面，又叫做CD152。
美國醫學教授James P. Allison發現了它的工作機制，這位教授也獲得了2018年諾貝爾生理學或醫學獎。
James P. Allison
CTLA-4 會和CD家族的CD80、CD86共同聯手，給T細胞放出“關”的信號。CD80又叫做B7-1，CD86又叫做CD28LG2、B7-2。
剛才說過了，CTLA-4和CD28同源。當CD28被激活的時候，CTLA-4這個遠房親戚和就是告訴T細胞要刹車了。
BMS公司於2011年4月批准的新藥Ipilimumab（Yervoy），也就是伊匹單抗。
它能打斷CTLA-4與其配體CD80/CD86的相互作用。目前獲批的適應症有：結直腸癌、黑色素瘤和腎癌。
易普利姆瑪（Wikipedia）
這就是我的故事。癌症免疫治療的時代已經來臨，盡管它還非常年輕。感謝這些偉大的科學家發現我，希望新藥研發越來越好～
參考文獻
The role of PD-1 regulating T-cell immunity.
Natianal Cancer Institute
